PNAS：抑癌因子的“两面性”，中国药科大学周君/刘晓敏揭示p53在METTL5缺失时倒戈保护肿瘤线粒体呼吸
来源：iNature 2026-07-09 14:48
该研究阐明了p53在METTL5缺失时通过维持线粒体呼吸来支持肿瘤存活的关键作用。同时，这为针对携带野生型p53的癌症开发治疗策略提供了分子基础。
肿瘤抑制因子p53在生理条件下对抑制肿瘤发生至关重要。
2026年6月24日，中国药科大学周君和刘晓敏共同通讯在PNAS 在线发表题为p53 overrides METTL5 loss–induced tumor suppression via mitochondrial respiration的研究论文。
该研究发现野生型（WT）p53通过维持线粒体呼吸，在缓解METTL5缺失引起的肿瘤消退中发挥了致癌作用。甲基转移酶METTL5在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达上调，并与更高的肿瘤分级及不良预后相关。在体内和体外实验中，METTL5的缺失会损害NSCLC细胞的增殖与迁移能力，并且p53缺失的细胞表现出更高的敏感性。
虽然METTL5缺失在p53野生型和p53缺失型细胞中均抑制胞质翻译，但只有缺乏p53的细胞因线粒体蛋白合成缺陷及由此导致的呼吸功能障碍而出现显著的肿瘤消退。
机制上，p53与线粒体蛋白输入关键看门蛋白TOMM40的信使RNA 5'非翻译区（5'UTR）结合，从而阻止其进行翻译。METTL5的丧失通过抑制MDM2介导的p53泛素化，促进p53在细胞核内滞留，进而缓解其对TOMM40的翻译抑制，并支持氧化磷酸化。值得注意的是，联合靶向p53和METTL5能协同减弱p53野生型癌细胞的增殖与迁移能力。
作者的研究阐明了p53在METTL5缺失时通过维持线粒体呼吸来支持肿瘤存活的关键作用。同时，这为针对携带野生型p53的癌症开发治疗策略提供了分子基础。
发生于气道或肺泡的肺癌是一种全球范围内发病率和死亡率均较高的常见肿瘤。根据组织病理学特征，肺癌主要分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占所有病例的85%。
尽管手术切除和细胞毒性治疗方案已被证实对早期NSCLC有效，但晚期NSCLC患者的复发率仍然居高不下。研究表明，癌细胞表现出mRNA翻译的改变，以增加蛋白质合成，从而在变化的微环境因素下促进细胞存活和生长。细胞质蛋白翻译和线粒体蛋白翻译是细胞内两种截然不同的蛋白质合过程。
细胞质核糖体生成负责主要细胞功能的蛋白质，包括酶活性和信号转导。另一方面，线粒体蛋白质主要贡献于能量生成。这两个过程中的任何一个发生改变，都可能导致多种细胞功能障碍。例如，细胞质翻译起始因子（如eIF4GI、eIF4E）或核糖体蛋白的过表达，与细胞增殖增加和细胞凋亡抵抗相关。同时，线粒体翻译的改变会促进快速增殖并损害细胞凋亡途径。
除了翻译起始因子，近期研究已将N6-甲基腺苷（m6A）及其效应物鉴定为关键的蛋白质翻译调控因子。m6A是一种可逆的内部RNA修饰，由甲基转移酶或去甲基酶催化，并被“读取”蛋白识别。研究发现，m6A通过招募翻译起始因子，加速mRNA或环状RNA（circRNA）的非帽依赖性翻译。
同时，它作为路障引导替代翻译起始和延伸过程。此外，m6A甲基转移酶METTL3通过与eIF3h相互作用，促进mRNA环化，从而增强细胞质mRNA翻译，导致致癌性翻译和肺癌进展。类似地，另一种m6A甲基转移酶METTL16通过与eIF3或eIF4E2相互作用来调控mRNA翻译，导致肝细胞癌（HCC）和肺癌中选择性翻译致癌mRNA。
图1.同时靶向p53和METTL5可有效抑制肿瘤进展（摘自PNAS ）
METTL5被鉴定为专门催化18S rRNA上m6A修饰的m6A写入蛋白。与其他m6A甲基转移酶类似，METTL5在其催化核心内包含一个具有经典罗斯曼折叠的I类甲基转移酶结构域和一个保守的NPPF基序。
结构研究表明，METTL5以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为底物，必须与tRNA甲基转移酶TRMT112形成异二聚体复合物以获得代谢稳定性。进一步的研究表明，METTL5在人类中催化18S rRNA A1832位点的m6A修饰，在秀丽隐杆线虫中催化A1717位点的m6A修饰。
对核糖体结构的研究发现，m6A1832修饰位于核糖体的解码中心，并能与相邻的rRNA修饰Cm1703形成独特的键。这种键引起核糖体结构的变化，使rRNA解码中心更接近mRNA底物，从而辅助翻译。因此，METTL5缺失会导致翻译抑制。
尽管METTL5参与翻译调控，但METTL5缺陷会导致小鼠和果蝇出现严重的分化缺陷和行为异常。此外，METTL5表达升高促进了乳腺癌的进展以及HCC的肿瘤发生。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2604695123
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