Adv Sci：吸烟“伤肺”的新主角：苏州大学李建祥等发现肺泡巨噬细胞衰老才是核心驱动因素

吸烟造成的损伤并不仅局限于上皮细胞与内皮细胞；本研究证实肺泡巨噬细胞衰老是该损伤的核心驱动因素。

2026年6月22日，苏州大学李建祥、Wang Jin共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Cigarette Smoke-Induced Alveolar Macrophage Senescence via GEM/SIRT3-Mediated Mitochondrial Dysfunction”的研究论文。本研究对人支气管肺泡灌洗液开展单细胞RNA测序，并结合香烟烟雾提取物（CSE）处理的巨噬细胞模型，在细胞分型层面系统解析衰老特征。功能实验结果验证了上述生物学效应。吸烟者巨噬细胞中衰老相关特征与SASP显著富集。体外实验中，CSE可升高mitoROS水平、激活DNA损伤信号、损伤细胞吞噬功能并诱导凋亡。

多队列分析证实骨骼肌高表达GTP结合蛋白（GEM）是致病驱动分子：GEM在吸烟者体内表达上调，且与CDKN1A表达呈正相关；干预GEM表达可改变巨噬细胞衰老表型。GEM可提升mitoROS、抑制SIRT3/SOD2表达、降低ATP含量，同时上调p16/p21并放大SASP效应；药物激活SIRT3可逆转上述全部损伤表型。此外，小鼠吸烟模型实验结果充分证实GEM/SIRT3通路介导香烟烟雾诱导巨噬细胞衰老的作用。上游机制层面，CSE诱导ATF3转录激活GEM，而IGF2BP2通过m6A修饰稳定GEM信使RNA。综上，GEM–SIRT3可作为具备临床干预价值的生物标志物，也是吸烟相关肺部衰老精准治疗的潜在靶点。

吸烟是全球呼吸系统疾病最重要且可干预的危险因素之一，会诱发并加速慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺气肿、反复呼吸道感染的发生发展，造成沉重疾病负担与过早死亡。肺泡巨噬细胞位于气道-肺泡交界前沿，直接接触烟草烟雾中各类化学物质与颗粒物刺激物，负责清除颗粒与病原体，维持肺部免疫稳态及组织修复。流行病学与实验研究均反复证实吸烟与肺损伤存在因果关联，但在巨噬细胞层面，介导疾病进展的关键致病节点、药物干预靶点及核心生物学特征仍未被充分阐明。吸烟与多种衰老相关疾病密切相关。衰老细胞随年龄增长在全身各组织累积，并诱发衰老相关病理改变，因此被视作多种衰老疾病的共有治疗靶点。细胞衰老作为慢性炎症与组织重塑上游驱动因素的理论已得到广泛认可，为阐释吸烟引发多器官损伤提供了统一研究框架。

细胞衰老的核心特征为永久性生长停滞、代谢与染色质重塑，以及衰老相关分泌表型（SASP）过度活化，表现为大量异常释放促炎细胞因子、趋化因子与蛋白酶。SASP可与免疫细胞发生交互作用，破坏组织微环境，多器官内促进纤维化，进而推动疾病发生与进展。烟草烟雾刺激下，肺部多种细胞均会出现衰老特征。其中巨噬细胞衰老带来的危害尤为突出：吞噬与病原体清除功能受损、炎症应答阈值降低并形成持续性自身活化，同时加剧组织重塑、破坏弹性基质。上述变化能够解释吸烟者更易发生感染、急性加重风险升高的临床现象，同时也会造成肺实质不可逆结构性损伤。但烟草烟雾诱导氧化应激与DNA损伤如何启动巨噬细胞衰老信号、该信号如何稳定维持衰老表型、是否与微环境炎症形成正反馈环路，以及相关损伤能否逆转，目前尚不明确。

CSE诱导巨噬细胞衰老过程中GEM表达上调，该过程受转录因子ATF3与m6A阅读蛋白IGF2BP2共同调控（图源自Advanced Science ）

本研究整合临床样本、体外细胞模型与体内动物模型多层级证据，系统解析吸烟诱导巨噬细胞衰老的分子机制，并挖掘可行干预方案，旨在为吸烟相关衰老型慢性疾病提供精准干预思路，同时搭建临床转化研究路径。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522788