Nat Med：AAV基因疗法突破"单次禁区"，复旦大学舒易来团队实现OTOF耳聋二次给药
来源：iNature 2026-07-08 08:38
研究数据为先天性耳聋患者重复给予AAV1-hOTOF基因疗法的安全性和有效性提供了初步证据。需要更长的随访时间和更大的队列来进一步确认重复基因治疗的安全性和有效性。
腺相关病毒（AAV）介导的基因疗法因初次给药诱导的中和抗体（NAbs）而面临重复给药的挑战。作者此前开展的一项单臂试验表明，单次给予AAV-hOTOF基因疗法治疗OTOF相关耳聋患者安全且能改善听力。
2026年6月26日，复旦大学舒易来，Bing Chen和李华伟共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial的研究论文。
该研究首先证实，在血清NAb滴度达到峰值的Otof⁻/⁻小鼠中，向对侧耳重复给予AAV1-hOTOF可成功挽救听力，且免疫激活程度有限。在试验方案修订后，作者招募了4名既往接受过单次基因治疗、年龄为2.2–3.4岁、存在预存NAb（滴度1:135–1:3,645）的患者，作为本项正在进行的试验的一部分，对其对侧耳进行第二次给药，随访时间为26周至52周。
主要终点为6周内剂量限制性毒性的发生情况，次要终点包括安全性和听觉功能。6周内未发生剂量限制性毒性。在次要终点方面，第二次治疗耳在26周时的平均听性脑干反应阈值从基线时的>95 dB分别降至患者1–4的43 dB、63 dB、80 dB和53 dB。安全性评估显示，除1例3级中性粒细胞减少症外，所有不良事件均为1–2级；未发生严重不良事件。
这些数据为先天性耳聋患者重复给予AAV1-hOTOF基因疗法的安全性和有效性提供了初步证据。需要更长的随访时间和更大的队列来进一步确认重复基因治疗的安全性和有效性。试验注册号：ChiCTR2200063181。
根据世界卫生组织2026年的报告，全球约有4.3亿人患有致残性听力损失，其中包括3400万儿童。先天性听力损失是最常见的出生缺陷之一，影响全球约2600万人，其中高达60%的病例由基因突变引起。
然而，目前尚无针对遗传性听力损失的商业化药物。在过去的六十年里，临床干预措施主要依赖助听器和人工耳蜗，这些方法仅能提供部分补偿，并未解决潜在的遗传和分子病因。
近年来，基因治疗，特别是使用腺相关病毒（AAV）作为载体的基因治疗，为遗传性耳聋提供了基于病因的治疗策略，并在动物模型中展现出疗效。在作者开展的AAV1-hOTOF基因治疗OTOF相关常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）的临床试验（注册号：ChiCTR2200063181）取得初步临床成功后，其他研究也报告了支持AAV介导的基因治疗对人类DFNB9安全性和有效性的初步结果。然而，大多数患者最初仅接受了单侧治疗。
鉴于双耳听觉的至关重要性，尤其是在儿童听觉和言语皮层发育期，对侧耳再次给药至关重要。然而，这种对侧耳再次给药在遗传性听力损失患者中的安全性和有效性尚未得到探索。
图1.序贯给药AAV1-hOTOF后双耳蜗的免疫反应（摘自Nature Medicine ）
AAV再次给药的一个主要挑战是初次暴露后体内广泛存在抗AAV中和抗体（NAbs）。作为适应性体液免疫应答的一部分，NAbs能够结合病毒衣壳，阻断受体交互作用，从而降低或消除AAV的转导效率——这一效应已在针对心脏、肌肉和血液系统疾病的临床前和临床研究中得到证实。
细胞免疫和固有免疫机制进一步增加了基于AAV的治疗的复杂性。AAV衣壳可触发细胞毒性T淋巴细胞介导的转导细胞清除，从而限制转基因的持续表达。同样值得关注的是，AAV再次给药可能会增强固有免疫应答和/或补体激活，从而增加免疫相关毒性。
然而，在RPE65相关视网膜营养不良患者中，即使存在高滴度NAbs（1:1,000–1:3,160），对侧视网膜下成功给予AAV2表明，免疫豁免和结构隔离可能允许有效的再次给药。这种许可性是否延伸至内耳，特别是对于对侧耳AAV再次给药，目前尚不清楚。
在本研究中，作者在临床前和临床环境中系统评估了AAV1-hOTOF再次给药的安全性和有效性。作者首先评估了成年Otof-/-小鼠在NAb滴度峰值时接受对侧耳再次给药后的听觉恢复和免疫应答。
这些临床前研究结果为一个正在进行的临床试验（注册号：ChiCTR2200063181）提供了参考，在该试验中，既往接受过单侧基因治疗的患者接受了第二次对侧耳剂量，并对安全性和听力结果进行了纵向监测。本研究旨在阐明AAV在NAb阳性个体中再次给药的可行性，并揭示内耳免疫耐受的关键机制，从而解决序贯性双侧基因治疗面临的一个主要转化障碍。
值得注意的是，自然界中AAV暴露导致NAb血清阳性率从低于10%到高于90%不等，且滴度升高的个体通常被排除在AAV介导的基因治疗试验之外；因此，作者的研究也为针对这一人群制定基因治疗策略奠定了基础。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04505-4
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