Nature子刊：天津医科大学张丽荣等团队发现缓解肾纤维化的潜在新策略

慢性肾脏病（CKD）是一个日益严峻的全球性健康问题。CKD 由多种基础疾病引发，这些疾病会对肾功能和结构造成持续性损伤。尽管病因多样，但以肾间质内细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的肾纤维化，仍是驱动CKD 进展的共同病理通路，与初始病因无关。

纤维化会导致功能性肾组织逐渐被瘢痕组织取代，严重损害滤过功能。这种肾功能的进行性丧失最终会发展为终末期肾病（ESRD），患者需依靠透析或肾移植维持生命。因此，纤维化是CKD 管理中的关键靶点，抑制纤维化可延缓或预防ESRD 的发生，显著改善患者预后和生活质量。

产生 ECM 的肌成纤维细胞激活，是肾纤维化发病机制中的关键事件。这些肌成纤维细胞来源多样，近期研究强调，肾成纤维细胞和周细胞是肌成纤维细胞群体的主要来源，凸显了它们在纤维化组织重塑中的作。

转化生长因子-β（TGF-β）是肌成纤维细胞激活的关键因子。TGF-β与受体结合后，会激活Smad 信号通路，诱导α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和ECM 蛋白的表达。这一信号级联反应驱动肌成纤维细胞分化，导致ECM 过度沉积，进而使功能性肾组织逐渐被瘢痕组织取代，最终损害肾功能。目前，CKD的抗纤维化治疗策略主要集中于抑制TGF-β 信号通路以减少 ECM 沉积。

然而，TGF-β 在众多生理过程中发挥着复杂作用。直接靶向该通路可能会引发非预期的不良反应。因此，迫切需要开发专门针对肾纤维化的治疗策略，以最大限度地减少全身性副作用。

营养干预在 CKD 管理中至关重要，通过饮食策略可减缓疾病进展，降低并发症发生率和死亡率。在这些策略中，调节蛋白质摄入已被证实对CKD 预后具有显著影响。高蛋白饮食与肾小球压力升高和损伤相关，会加速CKD 进展。

研究表明，低蛋白饮食可使CKD 患者的蛋白尿减少20%-50%，在保护肾功能方面具有潜在益处。然而，长期坚持低蛋白饮食可能导致蛋白质 - 能量营养不良和蛋白质- 能量消耗，尤其对于已存在营养缺乏风险的晚期CKD 患者而言。这一挑战促使人们对靶向氨基酸限制策略的兴趣日益浓厚，该策略旨在减少肾纤维化并减缓CKD 进展，同时避免广泛蛋白质限制带来的不良反应。

甲硫氨酸是动物和人类胚胎发育过程中的关键物质，是快速细胞分裂和器官形成的必需成分。然而，成年后其生理需求量显著下降。甲硫氨酸限制（MetR）已被证实可延长多种动物模型的寿命，并在减少年龄相关性疾病、抑制肿瘤生长和增强癌症治疗效果方面显示出潜力。

已有研究证实MetR 具有缓解肾纤维化的潜力，在 CKD 的肾大部切除模型中，MetR 表现出保护作用。这一发现确立了MetR 的治疗潜力；然而，其与其他类型氨基酸限制策略的疗效对比仍不明确，且其益处背后的确切分子机制仍大多未知。

TGF-β与MetR处理下Hoxc8及促纤维化基因表达的调控工作模型（摘自Nature Communications ）

本研究通过对单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠进行 15 种氨基酸限制饮食的系统筛选，发现 MetR 是缓解肾纤维化的最优策略，这一结果在叶酸肾病（FAN）小鼠模型中得到了验证。研究鉴定出Hoxc8是响应 MetR 的关键转录因子，介导 TGF-β诱导的纤维化基因表达。TGF-β-Smad3 通路激活 Hoxc8，触发其自身激活并与正性转录延伸因子 b（P-TEFb）相互作用，从而增强纤维化基因表达

。MetR 通过降低 Hoxc8 激活所需的组蛋白修饰（H3K4me3 和 H3K36me3），减少纤维化基因表达。成纤维细胞特异性 Hoxc8 敲除小鼠在 UUO 术后纤维化程度降低。此外，在肾纤维化患者中，观察到 HOXC8 表达升高。