溶酶体“垃圾”不是罕见病专属！Nature Aging：正常衰老的细胞里，也堆着巴顿病和胱氨酸贮积症的同类残留

溶酶体是细胞中主要的降解细胞器，负责分解蛋白质、脂质和其他生物分子，同时也是营养感知和代谢信号的中心枢纽。溶酶体功能障碍已被明确认为是衰老的特征之一，与一系列年龄相关疾病有关，但溶酶体在正常衰老过程中发生的分子变化却一直缺乏系统性的描述。尽管衰老研究正越来越多地在单细胞水平上揭示变化，但细胞器特异性的改变却更难获取。

为了直接表征衰老过程中溶酶体的变化，研究团队在一项新的研究中采用了两种互补策略来从组织中快速分离完整的溶酶体：一是使用转基因小鼠模型（LysoTag），允许从各组织中免疫纯化溶酶体；二是开发了一种“无标签”策略，利用针对内源性溶酶体蛋白p18/Lamtor1的抗体，适用于野生型动物和包括非人灵长类在内的冷冻存档样本。将这些工具与非靶向和靶向代谢组学、脂质组学相结合，他们构建了跨衰老过程的溶酶体代谢组多组织图谱——即“溶酶体小鼠衰老代谢图谱”，并检验了这些变化是否在不同物种间保守，以及是否受到延长寿命干预措施的调节。

对年轻和年老小鼠溶酶体的分析揭示了广泛且具有组织特异性的代谢重塑。衰老小鼠的大脑、心脏、骨骼肌和白色脂肪组织中的溶酶体积累了两类代谢物：甘油磷酸二酯（GPDs）和氨基酸衍生物胱氨酸——这两种代谢物恰好分别是溶酶体贮积症——巴顿病和胱氨酸贮积症的特征性累积物。这些变化在整体组织水平上无法检测到，凸显了细胞器水平分析的重要性。GPD和胱氨酸的特征在小鼠和两个品系中均得到重现，也在年老恒河猴的骨骼肌中检测到，确立其为哺乳动物衰老的保守标志。在衰老大脑中，细胞类型分辨分析显示，积累在微胶质细胞和神经元中最显著，而星形胶质细胞和少突胶质细胞基本不受影响。

跨小鼠寿命的纵向分析表明，溶酶体中的GPDs和胱氨酸在生命早期便开始上升，并在两性及各组织中随实足年龄线性增加，先于机体的整体衰退。其他溶酶体代谢物（包括氨基酸和核苷酸）未显示出类似的年龄相关轨迹，表明这是一种特异性的变化，而非全局性改变。当将GPDs和胱氨酸纳入弹性网络回归模型时，它们能以较高的准确性预测实足年龄，与已知的转录组和表观遗传衰老指标相当。热量限制减弱了心脏和骨骼肌中GPDs和胱氨酸的年龄相关积累，但在大脑中无显著效应，这表明溶酶体衰老特征可通过抗衰老干预进行组织特异性调节。

综上所述，这项研究建立了溶酶体衰老的保守代谢特征，并揭示了正常衰老与特定少年型溶酶体贮积症之间的分子趋同性。通过解析在整体组织中模糊的变化，这一方法引入了基于细胞器分辨、代谢物驱动的实足年龄指标。热量限制对该特征的组织特异性调节表明，溶酶体代谢物积累反映了生理性衰老，并可能为评估促进健康寿命的干预措施提供框架。更广泛地说，这些发现提示，溶酶体代谢物的进行性积累可能是细胞和机体在衰老过程中逐渐衰退的原因之一。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anna M. Puszynska et al, Atlas of lysosomal aging reveals a metabolite signature shared with lysosomal storage disorders, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady0832.