Adv Sci：给手术伤口贴一层"智能凝胶"，上海中医药大学袁泽婷等发现铁-单宁酸水凝胶让结直肠癌术后不再轻易复发转移

结直肠癌（CRC）是消化道常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管实施了根治性手术，仍有30‑50%的CRC患者会出现复发与转移，这也是患者死亡的主要诱因。

近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断疗法（ICB），通过激活机体免疫系统增强抗肿瘤免疫应答，已成为复发或转移性CRC有效的术后治疗手段。然而，肿瘤细胞免疫原性低下以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME），导致微卫星稳定、错配修复功能完整（MSS/pMMR）的CRC患者对现有免疫治疗方案应答率较低。

因此，提升肿瘤免疫原性并重塑TME是CRC术后免疫治疗的关键，其核心在于同时实现残余肿瘤细胞的即时杀伤与免疫记忆的长期维持。

诱导强效的免疫原性细胞死亡（ICD）是激发免疫应答的有效策略，该过程可促进肿瘤相关抗原（TAAs）以及损伤相关分子模式（DAMPs）释放，进而推动树突状细胞（DC）成熟与T细胞活化，启动机体免疫应答。

大量研究表明，光热治疗（PTT）不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能够诱导ICD，由此抑制肿瘤生长、增强肿瘤免疫原性并逆转免疫抑制性TME。但PTT诱导产生的ICD往往引发的免疫应答效果欠佳。

除此之外，无差别的高温以及高强度照射会不可避免地对正常组织造成严重损伤。因此，开发精准可控的PTT（温和PTT，≤45℃）受到越来越多研究关注，该治疗方式可直接作用于术后肿瘤残余部位。

为充分发挥温和PTT的免疫治疗潜力，必须逆转免疫抑制性TME。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是M2亚型，是介导免疫抑制性TME形成以及肿瘤进展的关键细胞。因此，减少M2型TAMs数量或将其重极化为M1表型，有助于逆转免疫抑制性TME。

铁死亡是一种以细胞内铁蓄积和脂质过氧化（LPO）为特征的新型程序性细胞死亡，近年来被证实具备显著的免疫调节能力。相较于M1型TAMs，M2型TAMs对铁死亡更为敏感，但其内在机制尚不明确。因此，将温和PTT与铁死亡联合应用有望重塑TME，产生强效且持久的抗肿瘤免疫效应。

明胶由胶原蛋白部分水解得到，具备优异的生物相容性与生物可降解性，但力学性能较差。单宁酸（TA）是一种植物来源的多酚，对多种肿瘤均展现出抗癌活性。作为天然酚类交联剂，TA可以改善明胶的力学性能。此外，TA还能够与Fe³⁺、Cu²⁺、Zn²⁺等多种金属离子配位，构建金属‑多酚网络（MPNs）。

其中，TA与Fe³⁺形成的螯合物具备优异的光热性能，可用于触发PTT；同时TA能够将Fe³⁺还原为Fe²⁺，启动芬顿反应，进而诱导铁死亡。但本团队前期研究发现，将明胶与TA直接交联会得到一种“胶状物”，无法制备得到可注射水凝胶。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

为解决上述缺陷，本研究设计了一种可注射、原位黏附的单宁酸‑铁水凝胶（Gel/TA/Fe³⁺），兼具优异的PTT效果与铁死亡诱导能力，以期获得更加高效安全的策略，增强肿瘤抑制效果与抗肿瘤免疫。

首先，明胶微球通过氢键与TA组装，使体系获得可注射性与黏附性能；随后TA进一步与Fe³⁺发生螯合，赋予材料光热转换能力以及铁死亡诱导能力。结果显示，明胶微球‑TA复合体系使水凝胶具备可注射特性。在NIR照射条件下，Gel/TA/Fe³⁺可维持42‑45℃的温度，有效杀伤肿瘤细胞并诱导ICD，促进DC成熟以及T细胞活化。

与此同时，TA将Fe³⁺还原为Fe²⁺，触发芬顿反应，生成大量活性氧（ROS）并造成LPO蓄积，诱导肿瘤细胞与M2型TAMs发生铁死亡，进而逆转免疫抑制性TME。

当与αPD‑L1联合治疗时，该体系可进一步抑制术后复发与转移，将微弱的免疫应答转化为强效持久的抗肿瘤免疫。

本研究可为CRC术后治疗提供一种简便有效的协同治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77186