Nature：致命脑瘤如何“养活”自己？ZFTA-RELA融合瘤“制造”衣康酸，驱动自身恶性表达

室管膜瘤是侵袭性脑肿瘤，发生在整个神经轴。尽管经过几十年的研究，手术切除和辅助疗法仍然是治疗的主要手段。尽管这些治疗在延长患者生存期方面是有效的，但它们不是根治性的5。

超过80%的起源于大脑半球或幕上(ST)脑区的室管膜瘤具有锌指易位相关(ZFTA)和RELA(也称为p65)之间的复发性融合，后者是NF-κB通路的关键成分。罕见的室管膜瘤具有与非RELA伴侣的ZFTA融合，包括MAML1、MAML2、NCOA1和NCOA2。总的来说，这些被称为ZFTA融合室管膜瘤，发生在儿童(频率为66–84%)和成人(频率为20–58%)。

尽管ZFTA和RELA都不是致癌的，但ZFTA-RELA作为一种有效的致癌基因，足以在体外和体内转化细胞。ZFTA–RELA自发移位至细胞核，RELA驱动病理性NF-κB信号传导。此外，ZFTA-RELA可以作为染色质重塑大师。尽管有这些生物学见解，但对于ZFTA驱动的室管膜瘤，还没有有效的治疗方法、靶向疗法或临床试验。

室管膜瘤中ZFTA-RELA驱动代谢重编程（图源自Nature）

在这里，研究人员表明ZFTA-RELA+细胞产生衣康酸，一种关键的巨噬细胞相关的免疫调节代谢物。衣康酸是由顺乌头酸脱羧酶1(ACOD1；也称为IRG1)。然而，肿瘤细胞产生的衣康酸及其在肿瘤中的固有作用尚未完全确定。ACOD1以ZFTA-RELA依赖的方式上调。

在功能上，衣康酸盐实现了一个前馈系统，该系统对于维持致病性ZFTA-RELA水平至关重要。衣康酸通过抑制H3K4脱甲基酶KDM5，富集激活H3K4me3，表观遗传学激活ZFTA–RELA转录。ZFTA-RELA+肿瘤增强谷氨酰胺代谢，为衣康酸合成提供碳源。

ACOD1或谷氨酰胺代谢的拮抗作用可降低致病性ZFTA-RELA水平，并在多种体内模型中有效治疗。从机制上讲，ZFTA-RELA表观遗传学抑制PTEN表达上调PI3K-mTOR信号，这是谷氨酰胺分解的已知驱动因素。

最后，抑制ACOD1或联合谷氨酰胺拮抗剂和PI3K-mTOR抑制可消除脊柱转移。数据表明，ZFTA-RELA+室管膜瘤破坏巨噬细胞样衣康酸代谢途径，以维持ZFTA-RELA驱动因子的表达，这意味着衣康酸是一种候选的代谢物。综上所述，该结果将衣康酸上调定位为ZFTA-RELA+室管膜瘤的一个以前未被重视的驱动因素。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10005-1