复制叉的“瞬时光环”！《Nature》揭示染色质环保护基因组免受损伤的机理

DNA复制经常遭遇内源性和外源性损伤的挑战，导致复制叉停滞。如果不能妥善保护这些停滞的复制叉，新生DNA就会被核酸酶降解，引发基因组不稳定——这是癌症发生的重要驱动因素。

此前研究已知，复制应激会触发局部染色质变化，例如组蛋白甲基转移酶G9a在应激复制叉处促进H3K9甲基化，驱动染色质紧缩以保护新生DNA。然而，这些局部变化能否扩展到更高阶的基因组组织结构，一直是个悬而未决的问题。

2026年7月1日，2026年7月1日，荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心Nitika Taneja团队在Nature 在线发表题为Replication-stress-induced chromatin loops protect fork stability的研究论文，该研究给出了肯定的答案。

核心发现：复制应激诱导瞬时染色质环

研究团队发现，当复制叉遭遇应激时，细胞会启动ATR依赖的CTCF锚定和G9a介导的异染色质组装，在停滞的复制叉周围形成瞬时的染色质环。这些环状结构就像给复制叉罩上了一层“防护罩”，限制了核酸酶的进入，稳定了复制中间体。

机制揭秘：CTCF与G9a协同构建

受应激影响的复制叉更倾向于在收敛型CTCF基序处发生滞留，这触发了依赖应激的CTCF富集，限制环体的外扩。环体的稳定需要同时依赖CTCF锚定和G9a依赖的H3K9me3异染色质沉积——两者缺一不可。

如果同时失去应激诱导的异染色质和CTCF富集，环体支架就会崩溃，暴露出多个核酸酶攻击的入口点，导致大量新生链的降解。

文章模式图（图源自Nature ）

临床意义：BRCA2缺陷肿瘤的脆弱性

这种保护性结构在BRCA2缺陷细胞中同样至关重要。在BRCA2缺陷细胞中，复制应激相关的环状结构主要保护着复制起始区，而环外的新生DNA则会经历大量降解，且极易发生突变。

这项研究的突破性在于，它将复制叉保护从“局部染色质变化”拉升到“三维基因组环结构”的尺度，揭示了高阶染色质组织在维持基因组稳定性中的基本作用，也为理解BRCA突变肿瘤的基因组不稳定性提供了新视角。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10695-1