CAR-T细胞疗法研究进展（第57期）

研究团队选定欧洲高发过敏原桦树花粉主要致敏蛋白Bet v 1作为靶向目标，欧洲 8%~16% 人群会对桦树花粉致敏，且桦树过敏原会和榛树、苹果树、桃树等多种植物过敏原发生交叉过敏，大幅加重患者过敏负担。

研究人员先从桦树过敏患者外周血中分离特异性 B 细胞，筛选出 4 株全新高亲和力抗Bet v 1单克隆抗体，解析抗体识别的抗原表位后，截取抗体识别抗原的单链可变片段（scFv），串联CD28铰链区、跨膜区、胞内共刺激结构域与CD3ζ信号传导结构域，搭建出全新人工受体——嵌合过敏原受体（简称 CAlleR），再通过慢病毒载体将编码 CAlleR 的基因导入原代人源、鼠源 Treg 细胞，得到 CAlleR 改造型 Tregs。

团队先开展体外细胞实验验证这套改造细胞的工作逻辑，这里也发现了一项颠覆传统 CAR-T 认知的全新活化机制：游离的可溶性Bet v 1单体过敏原无法单独激活 CAlleR 信号通路，只有同时搭配识别Bet v 1不同表位、不与 CAlleR 竞争结合位点的非竞争性抗体，才能稳定游离过敏原、完成受体交联，进而充分激活 CAlleR Tregs。这一活化过程完全依赖抗原提呈细胞表面的 Fcγ 受体（FcγR），抗原 - 抗体复合物结合树突状细胞的 FcγR 后，完成可溶性过敏原的交叉提呈，触发 Treg 细胞上调OX40、4-1BB活化标志物，大幅提升对过敏效应 T 细胞的抑制能力。对比普通未改造的多克隆 Tregs，CAlleR 8 亚型 Tregs 展现出最强活化水平与抑制功能，因此成为后续体内动物实验的核心候选。

5.Cell论文“精准拆弹”：PD-1 CAR-T细胞靶向清除致病T细胞，重塑多发性硬化免疫微环境

DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.036

多发性硬化是一种中枢神经系统慢性自身免疫性脱髓鞘疾病，主要影响青壮年。传统认为其由自身反应性T细胞攻击髓鞘所致，但近年来B细胞及其分泌的抗体在疾病进展中的作用日益受到重视。B细胞耗竭疗法（如抗CD20单抗）的疗效证实了B细胞的重要性，但部分患者对治疗无应答或复发，提示存在更复杂的T-B细胞协同致病机制。

B细胞耗竭疗法对多发性硬化（MS）有效，但仍有部分患者复发，凸显了更精准干预手段的必要性。为了识别新的治疗靶点，研究人员在一项新的研究中构建了来自非炎症对照、MS患者及其他神经炎症性疾病患者的脑脊液（CSF）、大脑和血液的单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱。他们发现MS患者脑脊液中存在疾病相关的类别转换免疫球蛋白G⁺（IgG⁺）B细胞和浆细胞富集。无偏分析鉴定出一种罕见的、疾病富集的活化T细胞亚群——具有T细胞受体（TCR）限制性、表达PD-1且具有B细胞招募特征的滤泡辅助T样细胞（Tfh-like）。

为了靶向这一群体，研究团队开发了靶向PD-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，这些细胞能够选择性地清除致病性PD-1⁺ CD4 T细胞，并在局部释放IL-10。这一策略在中枢神经系统（CNS）炎症小鼠模型中减轻了神经炎症，重编程了局部免疫环境，并改善了临床结局。这些发现定义了MS中一个定位于中枢神经系统的适应性免疫回路，并提出可编程的PD-1 CAR T细胞作为干预这一回路的新策略。

PD-1（程序性死亡蛋白1）是T细胞表面抑制性受体，在慢性感染和肿瘤中常作为“耗竭”标志。但是在这项研究中，PD-1⁺ Tfh样细胞并非耗竭，而是活化且具有辅助B细胞分化的功能，它们可能通过驱动致病性自身抗体的产生而加剧MS。

CAR T细胞疗法已在血液肿瘤中取得革命性成功，但将其应用于自身免疫病尚在早期。本研究创新性地将CAR T细胞设计为“双重功能”——既通过PD-1靶向清除致病T细胞，又充当局部IL-10“微型工厂”，在炎症部位释放抗炎细胞因子，实现“清除+保护”的组合效应。

6.Nature和Nature Cancer两篇论文双管齐下：新型CAR-T细胞疗法同时剿灭脑瘤和“帮凶”免疫细胞

DOI: 10.1038/s41586-026-10641-1; DOI: 10.1038/s43018-026-01194-3

麦克马斯特大学的研究人员开发出一种全新的癌症免疫治疗策略，能够同时攻击致命的脑肿瘤以及那些帮助肿瘤生长的免疫细胞。该研究发表于《Nature》，聚焦于胶质母细胞瘤——一种最具侵袭性且最难治的癌症，以及一种名为巨噬细胞的免疫细胞。巨噬细胞通常帮助身体抵御感染，但胶质母细胞瘤可以“劫持”这些细胞，利用它们促进肿瘤生长、抑制免疫攻击并抵抗治疗。

研究人员在癌细胞和这些促肿瘤巨噬细胞上均发现了糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）。这提供了一个独特的机会，可以设计一种同时靶向肿瘤本身以及维持其生存的免疫微环境的疗法。

通过使用嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），研究团队展示了CAR-T细胞如何识别GPNMB，并在两个战线同时攻击肿瘤。

“我们不应将肿瘤仅仅视为一团癌细胞，而应将胶质母细胞瘤视为一个相互关联的肿瘤-免疫生态系统。”该研究资深作者、麦克马斯特大学外科学教授Sheila Singh说。“我们的方法同时攻击肿瘤和使其得以生存的环境。我们不仅针对癌细胞本身，还清除了那些帮助肿瘤逃避治疗的免疫细胞。”

在多个胶质母细胞瘤临床前模型（包括从人类患者肿瘤中生长的模型）中，该疗法清除了可检测到的肿瘤，并使这些模型获得了长期无病生存。

这项研究建立在早期开发靶向GPNMB的CAR-T疗法的工作基础上，其中包括由卡尔加里大学研究人员牵头的一项针对转移性肉瘤（一种起源于结缔组织的癌症）的首个人体临床试验。

该试验的详细结果同期发表于《Nature Cancer》。两项研究共同突出了GPNMB作为跨癌种有前景靶点的潜力，并为将该策略转化给患者奠定了基础。

“CAR-T细胞疗法在一些血癌中已显示有效，但将这一成功转化到脑肿瘤一直很困难。”共同第一作者、麦克马斯特大学MD/PhD候选人Shan Grewal说。“大多数方法仅专注于杀死癌细胞。我们的工作提示，我们可能还需要瓦解帮助肿瘤生存的免疫支持系统。”

研究人员强调，该疗法在进入临床试验之前还需要更多工作。伦敦国王学院、西北大学、卡尔加里大学、多伦多大学和多伦多病童医院的研究人员参与了该合作。

7.NEJM论文10年随访数据力证：CAR-T细胞疗法可治愈部分淋巴瘤患者，复发风险5.4年后归

DOI: 10.1056/nejmoa2518035

根据宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院研究人员发表于《New England Journal of Medicine》的长期随访数据，在接受单次输注tisagenlecleucel（由Carl June医学博士开发的CAR-T细胞疗法，也是首个获FDA批准此类疗法）后，中位随访10年时，超过三分之一的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和近一半的滤泡性淋巴瘤患者仍然存活且无淋巴瘤复发。

该分析纳入了在宾大医学艾布拉姆森癌症中心开展的II期临床试验中的38例患者（包括24例弥漫性大B细胞淋巴瘤和14例滤泡性淋巴瘤），结果显示，5.4年后无患者出现复发，且大多数复发发生在CAR-T输注后的第一年内，这支持了以下假设：对CAR-T细胞疗法产生长期应答的患者可能已被治愈。

“作为肿瘤科医生，我们非常谨慎地使用‘治愈’这个词，但我越来越确信CAR-T细胞疗法有潜力治愈相当数量的B细胞淋巴瘤患者。”资深作者Stephen J. Schuster医学博士说。他是Robert and Margarita Louis-Dreyfus慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤临床护理与研究讲席教授，也是宾大淋巴瘤项目主任。

“与此同时，我们的工作远未完成。这种疗法目前并非对所有人都有效，我们致力于理解其原因，以便持续改进下一代CAR-T疗法。”

应答时间更长的患者似乎在治疗后的头两年内血液中CAR-T细胞水平更高，这一发现与其他癌种中CAR-T疗法持久应答的报告一致。CAR-T细胞的持久性似乎比早期峰值扩增更为重要。

8.JEM论文利用导管直递CAR-T细胞：精准打击膀胱癌，保膀胱治疗迎来新希望

DOI: 10.1084/jem.20250699

威尔·康奈尔医学院、西达赛奈医疗中心和罗斯威尔帕克综合癌症中心的研究人员开发出基因工程改造的CAR-T细胞，能够特异性靶向并杀死膀胱癌细胞。该研究发表于《Journal of Experimental Medicine》，证明通过导管直接将CAR-T细胞递送至膀胱内，可有效控制小鼠体内的膀胱肿瘤，为人类采用类似疗法带来了希望。

CAR-T细胞，即经过基因工程改造、表达人工受体蛋白以特异性靶向癌细胞的免疫细胞——已成功用于治疗多种血癌。但它们在实体瘤中的疗效迄今有限，原因包括肿瘤浸润不良和脱靶毒性等挑战。

Abrahimi团队试图通过制备对膀胱癌细胞具有高度特异性的CAR-T细胞，然后通过导管（即膀胱内灌注）将其直接递送到膀胱中来克服这些问题。

研究人员生成了能够识别名为MUC16蛋白的CAR-T细胞。该蛋白在许多膀胱癌细胞表面高表达（包括对现有疗法耐药的类型），但在正常膀胱细胞和其他健康组织中基本不表达。这些CAR-T细胞能够在实验室中杀死由患者来源的膀胱癌细胞培养出的MUC16阳性肿瘤。

团队随后测试了这些CAR-T细胞控制植入小鼠膀胱中的人膀胱癌细胞生长的能力。静脉给药时，CAR-T细胞无效。然而，当通过膀胱内递送时，它们减少了肿瘤生长并延长了生存期。

当直接注入膀胱时，CAR-T细胞无法扩散到身体其他部位，从而最大程度降低了其他组织发生副作用的风险。

“实体瘤的工程化T细胞开发一直具有挑战性，部分原因是潜在靶抗原在正常组织中也有表达。”Wolchok说。“使用区域性递送系统使我们能够克服这一障碍，并有望离CAR和转基因T细胞在常见实体瘤（如膀胱癌）中的更广泛应用更近一步。”

9.JCI Insight：可穿戴设备提前7小时预警CAR-T“炎症风暴”，多发性骨髓瘤治疗安全升级

DOI: 10.1172/jci.insight.203988

西奈山伊坎医学院的研究人员发现，可穿戴设备可能帮助临床医生比标准医院监测提前数小时检测到细胞因子释放综合征（CRS）——这是CAR-T细胞疗法一种常见且可能严重的副作用——尤其是在多发性骨髓瘤（一种起源于骨髓浆细胞的血液癌症）患者中。

该研究发表于《JCI Insight》，提示可穿戴技术有望提升CAR-T疗法的安全性、扩大治疗可及性，并减少对长期住院的依赖。

CAR-T疗法是复发或难治性多发性骨髓瘤（一种治疗难度较大的血液癌症）的有效治疗手段。在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞不受控制地增殖，挤占健康血细胞并产生功能异常的蛋白质，从而导致骨痛、肾损伤、频繁感染和疲劳等症状。

该疗法通过改造患者自身的免疫细胞来攻击癌细胞。然而，接受CAR-T治疗的患者面临CRS风险——一种炎症反应，可引起发热、低血压、呼吸困难及其他严重并发症。它属于“细胞因子风暴”范畴，常见于CAR-T等免疫治疗。正因如此，许多患者在治疗后需要住院或接受密切监测，以确保并发症能被及时发现和处理。

在这项初步研究中，西奈山研究人员评估了可穿戴传感器能否持续监测患者的早期CRS迹象，并比标准护理评估更早发现问题。

“我们的研究表明，可穿戴体温监测可能为患者开始出现细胞因子释放综合征提供早期预警信号。”该研究资深通讯作者、西奈山伊坎医学院医学（血液学与肿瘤内科学）教授Samir Parekh医学博士说。“如果能在更大规模研究中得到验证，这一方法可通过支持更安全的门诊治疗模式、减少住院时间，帮助扩大CAR-T疗法的可及性。”

这项前瞻性研究纳入了在西奈山医院接受CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者共30例。研究人员使用可穿戴设备持续监测患者的皮肤和腋下温度、心率、血氧水平、呼吸频率和活动量。同时采集血样，以研究被称为细胞因子的炎症蛋白——这些蛋白与CRS相关。

10.Science子刊精准清除癌症干细胞：新型CAR-T疗法为骨髓增殖性肿瘤带来根治希望

DOI: 10.1126/scitranslmed.adz3553

根据伦敦大学学院（UCL）和牛津大学研究人员牵头的一项新研究，一种新型CAR-T细胞疗法被设计用来精准发现并摧毁驱动一组血液癌症（称为骨髓增殖性肿瘤，MPNs）的癌症干细胞，同时不伤害健康的血细胞。

MPNs是一种慢性血液癌症，起源于血干细胞DNA中发生的突变。随着时间推移，部分患者会进展为骨髓纤维化——一种以骨髓瘢痕化和贫血为特征的严重疾病。约五分之一的病例会转化为急性白血病样阶段，届时患者的生存期可能仅以月计算。对大多数患者而言，目前尚无根治性治疗手段。

CAR-T细胞疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其靶向体内的特定细胞，已在其他血液癌症中取得治疗成功。在这项发表于《Science Translational Medicine》的研究中，工程化细胞被设计用于识别一种存在于约三分之一MPN患者中的突变——CALR突变。

利用患者样本、在实验室中重建人骨髓的模型以及小鼠实验，CAR-T细胞显示出能够精准杀死携带CALR突变的癌细胞，而不伤害其他血细胞。

一项I期临床试验正在UCLH（UCL附属医院）进行规划，目标是在未来一到两年内启动，具体取决于资金和监管审批。

第一作者Alex Rampotas博士（UCL癌症研究所）说：“MPNs可能具有毁灭性，尤其是当它们进展为骨髓纤维化后。现有药物通常无法清除驱动疾病的癌症干细胞。这项方法的令人兴奋之处在于其精准性：CALR突变在这些细胞表面产生一种异常蛋白，为我们提供了一个明确的靶点。”（生物谷Bioon.com）