Mol Cell：浙江大学佟超团队揭示线粒体“按需供能”新机制，负调控因子动态调控氧化磷酸化

线粒体是细胞能量生成与代谢的中枢枢纽。线粒体功能异常与多种疾病及衰老过程相关。作为能量工厂，线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞活动所需的大部分ATP。同时，糖酵解通过将葡萄糖分解为丙酮酸，生成少量ATP。

不同组织根据其在各种生理或疾病状态下的代谢状况，具有不同的能量需求，并依赖不同的ATP生成途径来满足这些需求。因此，线粒体中的OXPHOS必须相应调整。然而，这种调整的分子机制尚不明确。

通过糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸，每分子葡萄糖可生成两分子ATP；而通过半乳糖代谢生成ATP的速率不足以维持培养细胞依赖糖酵解生存。因此，在半乳糖培养基中生长的细胞主要依赖线粒体OXPHOS来满足其能量需求。

据报道，与在高葡萄糖培养基中培养相比，人肌管细胞和癌细胞在半乳糖培养基中培养时，其OXPHOS能力增强。在肌管细胞和HeLa细胞中，复合体亚基的表达均增加。在HeLa细胞中，还观察到线粒体超微结构的改变。这些数据部分解释了线粒体如何调整其OXPHOS能力。

目前尚不清楚是否存在其他机制。在本研究中，作者发现在培养的UOS2细胞中，碳源从葡萄糖转换为半乳糖后，OXPHOS能力及呼吸链复合体的组装均增强。然而，复合体亚基的表达并未增加，这表明存在不依赖于转录/翻译的机制来调节呼吸链复合体的组装。

图1.全文总结图（摘自Molecular Cell ）

线粒体的OXPHOS功能由五种多亚基复合体完成，这些复合体在线粒体内膜（IMM）上产生质子梯度，将电子传递给氧气，并生成ATP。在人类中，复合体I（NADH：泛醌氧化还原酶）由45个亚基组成，其中7个由线粒体DNA（mtDNA）编码。

作为电子传递链的入口，复合体I在超过20个组装因子的辅助下，以高度复杂且逐步的方式进行组装。组装因子TIMMDC1对多个亚复合体模块的组装至关重要。目前尚不清楚复合体I的组装如何反映不同的能量需求进行调控。

呼吸链复合体的大部分亚基由核基因组编码，而13个亚基由mtDNA编码。这些复合体的双重遗传起源要求在组装过程中协调核编码亚基与mtDNA编码亚基。因此，复合体组装通常与mtDNA编码亚基的翻译过程相偶联。

作者发现，当细胞在半乳糖培养基中培养时，功能未知的线粒体蛋白TMEM141的水平显著降低。通过质谱分析，TMEM141被鉴定为一种线粒体蛋白。它是一种含两个螺旋的11 kDa小蛋白。据报道，在一个具有高自杀风险的犹他州家系中，TMEM141是一个序列变异的候选基因。

随后，在一个患有严重智力障碍的家庭中，鉴定出TMEM141的双等位基因突变（p.Trp90）以及另外两个基因的突变。突变小鼠（Tmem141p.Trp90/p.Trp90）表现出学习能力和运动协调能力的损伤。有研究提出TMEM141具有生物能量学功能，但其潜在分子机制尚不清楚。

本研究确定TMEM141是线粒体呼吸作用的关键负调控因子，从而揭示了一种线粒体动态调整其OXPHOS能力以满足细胞能量需求的机制。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00389-8