PNAS：5-FU的"代谢内鬼"，首都医科大学曲显俊等发现FBAL策反S1PR2通过β-arrestin1偏向性信号驱动耐药
来源：iNature 2026-08-06 08:39
该研究不仅描绘了化疗耐药中一种磷酸化依赖性信号通路，还将S1PR2确立为克服癌症中5-FU耐药的有前景治疗靶点。
α-氟-β-丙氨酸（FBAL）——化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的一种分解代谢物——因其心脏毒性和神经毒性而受到显著关注。然而，其与5-FU耐药（癌症治疗中的主要障碍）的关联鲜有报道。
2026年7月20日，首都医科大学曲显俊和Shuxiang Cui共同通讯在PNAS在线发表题为α-fluoro-β-alanine functions as a β-arrestin1-biased ligand of S1PR2 to upregulate DPD expression in cancer cells的研究论文。
该研究鉴定FBAL为鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）的β-arrestin1偏向性配体，该配体上调二氢嘧啶脱氢酶（DPD）表达并驱动结直肠癌中的5-FU耐药。机制上，在暴露于FBAL后，S1PR2——一种G蛋白偶联受体（GPCR）——通过招募G蛋白偶联受体激酶6（GRK6）被磷酸化。
磷酸化的S1PR2与β-arrestin1偶联（而非G蛋白），以激活MEK/ERK/AP-1通路并促进DPYD转录。使用IP-MS分析将Ser343鉴定为S1PR2的关键磷酸化位点。
C端结构域内的该残基介导受体与β-arrestin-1的相互作用以激活β-arrestin-1依赖性ERK通路，这已在HCT116S1PR2KO-ΔC细胞和HCT116S1PR2KO-S343A细胞中得到证实。
在体内，携带HCT116S1PR2KO-S343A细胞原位异种移植的小鼠在FBAL存在下，与携带HCT116S1PR2KO-WT细胞的小鼠相比，对5-FU治疗表现出显著增强的敏感性。总之，本研究表明暴露于FBAL诱导S1PR2在C端内由GRK6介导的Ser343位点磷酸化，激活β-arrestin1依赖性ERK通路上调DPD表达。
该研究不仅描绘了化疗耐药中一种磷酸化依赖性信号通路，还将S1PR2确立为克服癌症中5-FU耐药的有前景治疗靶点。
5-氟尿嘧啶（5-FU）仍然是多种实体恶性肿瘤化疗管理的基石，包括结直肠癌、乳腺癌和胃癌。作为一种氟化嘧啶类似物，5-FU主要通过抑制胸苷酸合酶（TS）及其掺入RNA和DNA来发挥其细胞毒性效应，破坏必需的核酸代谢过程，并导致细胞死亡。
尽管广泛使用，但对5-FU的耐药性构成了重大挑战，常导致治疗失败和疾病复发。对5-FU的耐药是多因素的，关键机制涉及增强的DNA修复、药物靶点的改变和加速的药物失活。5-FU分解代谢的主要途径由二氢嘧啶脱氢酶（DPD）介导，该酶是由DPYD编码的限速酶。DPD催化5-FU转化为二氢氟尿嘧啶（DHFU），后者随后转化为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）。
超过80%的给药5-FU通过该代谢途径被降解，强调了DPD在决定药物生物利用度和疗效中的关键作用。因此，升高的DPD表达和活性与多种癌症类型中的获得性5-FU耐药密切相关。
尽管对DPD的酶功能给予了大量关注，但其代谢副产物FBAL的生物学活性在很大程度上仅限于其与剂量限制性毒性（如心脏毒性和神经毒性）的关联。FBAL在接受5-FU及其衍生物的患者血液和肿瘤组织中存在高浓度，处于微摩尔范围，提示其具有显著生物学相互作用的潜力。然而，FBAL是否以及如何积极参与信号传导过程以影响治疗结局仍不清楚。
作者课题组先前鉴定了鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）与结直肠癌细胞中DPD表达调控之间的联系。S1PR2是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，通常由鞘氨醇-1-磷酸（S1P）激活，并参与多种生理和病理过程，包括炎症、纤维化和癌症进展。
作者已证明S1PR2的药理学抑制通过下调DPD水平使癌细胞对5-FU敏感化，提示其在受体介导的化疗耐药中的作用。出乎意料的是，FBAL——先前被认为是生物学惰性化学物——被发现通过激活S1PR2在DPD表达上调中发挥重要作用。作者假设FBAL充当S1PR2的配体以在癌细胞中上调DPD表达。然而，其潜在机制尚未阐明。
图1.FBAL通过上调DPD表达来减弱5-FU的抗癌活性（摘自PNAS）
调控GPCR活性和信号传导特异性的关键机制是细胞内结构域或C端的磷酸化，这可以决定与不同下游效应蛋白的相互作用。不同配体可在同一受体上诱导独特的磷酸化模式，导致不同的功能结局。
鉴于FBAL和经典S1PR2配体S1P在DPD上调中产生不同的动力学，作者推测FBAL可能在S1PR2上诱导一种独特的磷酸化特征，从而触发与S1P不同的信号级联，并最终促进DPYD转录以赋予5-FU耐药。
在本研究中，作者将FBAL鉴定为S1PR2的偏向性配体。FBAL直接结合S1PR2，导致S1PR2 C端尾内由G蛋白偶联受体激酶6（GRK6）介导的S343磷酸化。
这种FBAL驱动的S1PR2磷酸化促进β-arrestin1的招募及随后的丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）通路和AP-1转录因子复合物的持续激活，最终导致DPYD启动子活性增强和DPD表达升高。这些发现揭示了一个先前未被认识的代谢反馈回路，其中5-FU的一种分解代谢物触发特异性受体磷酸化事件以驱动5-FU降解，从而维持化疗耐药。
这些见解不仅加深了作者对5-FU耐药机制的理解，还突显了FBAL诱导的S1PR2磷酸化轴作为克服5-FU耐药的有前景治疗靶点。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2533427123
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