Science：自闭症1200多个风险基因“殊途同归”，大脑分子模式竟只有两种相反类型

自闭症谱系障碍（ASD）与超过1,200个风险基因相关，这提出了一个根本问题：这些多样的遗传变化是以完全不同的方式影响大脑，还是汇聚于共同的生物学机制？

由韩国基础科学研究所（IBS）突触脑功能障碍中心的Eunjoon Kim教授领导的研究团队，在携带不同自闭症风险突变的小鼠中，发现了两种相反的大脑基因活动模式。通过分析超过1,000个小鼠脑转录组，研究人员发现，遗传上不同的模型可以根据共享的分子变化进行分组，这为研究自闭症相关机制和实验药物反应提供了一个新框架。

这两个组在参与神经细胞间通讯和基因活动调控的基因上表现出相反的变化。它们对氟西汀和锂的分子反应也不同，提示这些模式可能帮助研究人员在遗传多样的小鼠模型中比较药物效果。该研究发表于《Science》期刊。

在不同突变中寻找共同模式

此前对自闭症风险基因的研究已揭示出大脑发育和功能中的众多变化。然而，许多实验聚焦于单个突变或小规模小鼠模型，难以确定哪些生物学变化在不同遗传病因中是共享的。

为应对这一挑战，研究人员分析了17个基因工程小鼠品系前额叶皮层的RNA测序数据。这些突变影响了参与突触通讯、基因表达调控和细胞信号传导的基因。研究同时纳入了雄性和雌性小鼠，以及在后早期发育阶段暴露于氟西汀或锂的组别。

分析揭示出两个广泛的分子组。在组1中，参与突触通讯的基因普遍表达降低，而与染色质调控和RNA加工相关的基因表达升高。组2则表现出相反的模式。

这一区分在基因表达、RNA剪接以及倾向于共同活跃的基因网络的多种互补分析中均出现。这表明，这两个组反映的是反复出现的分子变化模式，而非单一分析方法的结果。

“遗传学发现揭示了自闭症中非凡的多样性，但多样性本身并不能解释生物学，”共同通讯作者Mihyun Bae博士说。“我们的研究表明，许多不同的遗传突变汇聚为数量有限的分子脑状态，提供了一个从共享生物学而非单个基因层面理解自闭症的框架。”

同一突变可产生不同分子模式

研究人员发现，分组并非仅由遗传突变决定。在17个小鼠品系中的7个里，携带相同突变的雄性和雌性落入不同的分子组。

这些模式也随发育而变化。当团队在较晚发育阶段检查4个代表性小鼠品系时，一些保留了原来的组别归属，另一些则发生了转换。两组之间的区分在海马体中远不如在前额叶皮层中明显。

这些发现表明，自闭症风险突变的分子效应可能取决于性别、发育阶段和脑区。因此，这些组代表的是情境依赖的大脑基因活动模式，而非分配给单个基因的固定类别。

为研究这些模式的细胞基础，研究人员还分析了来自205只小鼠的约100万个单细胞核的基因表达。这两个组在多个脑细胞群体中表现出差异。组1在某些神经元和胶质细胞群体的相对比例上表现出更广泛的变化，而两个组在多种细胞类型中都显示出不同的基因活动模式。

这些发现提示，相反的分子模式源于不同类型脑细胞中的协调变化，而非来自单一神经元群体。

对实验药物的不同反应

团队接下来检查了两个分子组对氟西汀（俗称Prozac）和锂的反应。这两种药物此前都曾在选定的小鼠模型中研究过其对自闭症相关行为的影响，但两者都不是自闭症核心特征的既定治疗方法。

在组1中，这些药物更一致地将某些基因集转向对照小鼠中观察到的表达模式。组2表现出更多变的反应，且效果因所检查的基因集和细胞类型而异。

这些药物并未逆转观察到的脑细胞群体相对比例差异。相反，它们的效果集中在特定的基因表达程序上，包括选定神经元群体中的程序。

这些结果提示，分子分组可能帮助研究人员探究为什么不同小鼠模型对实验药物反应不同。然而，基因表达变化不一定转化为行为改善，该研究也未确立任一药物的临床有效性。

检验这些模式是否延伸至人类

为测试这些发现的更广泛相关性，研究人员检查了另外3个小鼠品系，以及此前收集的来自40名自闭症个体和17名神经典型对照的前额叶皮层转录组数据。新增的小鼠品系可暂时分配到两个分子组。在人类数据中，研究人员也识别出两个具有相反突触基因活动模式的亚组。

然而，人类模式与小鼠中发现的并不完全相同。涉及免疫相关通路的变化在人类样本中更为突出，而一些其他分子差异则不那么明显。现有的人类数据也无法让研究人员将亚组归属与特定自闭症风险突变联系起来。

研究人员强调，这些发现是初步的。该研究并未确立自闭症的两种临床类型，也未提供预测个体症状、支持需求或药物反应的方法。

“我们没有问哪个基因发生了突变，而是问不同突变是否在大脑中产生共同的分子模式，”Kim说。“这一视角揭示了遗传上不同的自闭症形式之间令人惊讶的汇聚程度。”

该研究为在遗传多样的小鼠模型中研究共享分子机制奠定了基础。未来需要将转录组分析与行为测量、脑回路研究以及额外实验治疗相结合，以确定这些分子模式是否能帮助指导和评估疗法开发。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Junyeop Daniel Roh et al, Transcriptome-based classification in mice with ASD-risk mutations, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz6688.