Adv Sci：复旦大学周兆才等发现YAP撞上TP53缺失，造出难治胃癌和转移耐药生态

抗PD-1免疫治疗的原发性耐药是转移性胃癌（GC）临床治疗的核心难题，在同时存在YAP过度激活与TP53缺失的肿瘤中该问题尤为突出。

2026年9月21日，复旦大学周兆才、焦石、Meng Yan共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting the YAP-BST2 Axis Overcomes Intrinsic Anti-PD-1 Resistance in Metastatic Gastric Cancer”的研究论文。本研究构建基因工程小鼠模型，在胃Atp4b⁺细胞中条件性激活YAP并敲除Tp53（AYP模型）；研究证实，该“双重打击”突变组合即可重现人类难治性胃癌全部特征，包含组织病理异质性、多器官转移以及抗PD-1原发性耐药。

本研究鉴定出BST2是YAP-TEAD复合物的直接转录靶基因。在人胃癌样本中，BST2高表达肿瘤对抗PD-1治疗应答较差。机制层面，肿瘤细胞分泌的BST2结合中性粒细胞、肝脏库普弗细胞表面的抑制性受体PIRA2，诱导两类细胞形成免疫抑制、促转移表型，进而抑制T细胞的抗肿瘤效应，介导PD-1耐药。治疗层面，在AYP小鼠模型中联合阻断BST2与PD-1，可抑制原发瘤生长并清除已形成的肝转移灶。综上，YAP激活协同TP53缺失，通过上调BST2推动胃癌转移并诱导免疫治疗耐药。

胃癌（GC）是一种分子与组织病理层面均存在高度异质性的恶性肿瘤，转移倾向性极强；加之肿瘤常发生治疗耐药，患者整体预后极差。免疫检查点阻断疗法（ICB），尤其是抗PD-1/PD-L1疗法，革新了多种恶性肿瘤的治疗模式，但该方案在胃癌中的疗效十分有限，客观缓解率不足30%，且大量患者存在原发性耐药。这一现状凸显出亟需阐明胃癌中免疫抑制形成的分子驱动机制。

从基因组特征来看，相当一部分胃癌（尤其是染色体不稳定型（CIN）胃癌）会同时出现两条核心通路的基因异常：抑癌基因TP53缺失，以及癌性转录共激活因子YAP过度激活。YAP激活是Hippo通路紊乱的标志性特征，已有研究证实其参与胃癌发生、转移及治疗耐药进程。临床数据显示，YAP过度激活合并TP53缺失的胃癌侵袭性更强、更易出现治疗抵抗。但该基因组合是否直接驱动胃癌恶性表型，以及背后具体分子机制，仍是亟待解答的关键科学问题。

联合阻断BST2与PD-1可抑制 AYP 模型肿瘤的发生与转移（摘自Advanced Science ）

现有胃癌基因工程小鼠模型（GEMMs）虽为相关研究提供了重要参考，但大多无法完整复刻人类难治性胃癌的全部特征。为弥补这一研究短板，并直接验证YAP与TP53之间的病理协同效应，本研究构建了一种全新基因工程小鼠模型：在胃Atp4b阳性壁细胞谱系中条件性表达稳定型YAP突变体（Yap16A/6A）并敲除Tp53，命名为AYP模型。研究证实，该“双重打击”基因组合足以诱发高侵袭性、转移性胃癌，其病理谱系与抗PD-1原发性耐药特征均与临床患者高度吻合。

依托该模型，本研究开展无偏筛选，鉴定出骨髓基质细胞抗原2（BST2）是介导上述恶性表型的关键下游效应分子。本研究证实BST2不仅是YAP的直接靶基因，还是一种全新免疫检查点分子，可结合固有免疫细胞表面的PIRA2受体。该信号轴可重塑循环中性粒细胞与肝脏库普弗细胞的表型，构建免疫抑制微环境，进而促进肿瘤转移、削弱抗PD-1治疗效果。联合靶向BST2与PD-1可有效逆转耐药、清除转移性肿瘤。本研究揭示了一条由YAP-BST2介导的免疫耐药通路，并为难治性胃癌亚型提供了具备临床转化潜力的联合免疫治疗方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77708