Cancer Res：南通大学团队发现促进鼻咽癌失巢凋亡耐药和转移的调控新机制
来源：iNature 2025-12-26 16:18
本研究阐明了Drp1通过调控线粒体动力学影响失巢凋亡抵抗的机制，并为鼻咽癌的治疗提供了可行的策略。
失巢凋亡抵抗是指细胞在脱离锚着依赖的条件下仍能存活的现象，这对癌细胞的播散与转移至关重要。
2025年12月15日，南通大学Bo You独立通讯在Cancer Research 在线发表题为Drp1 Interaction with BIP Maintains Mitochondrial Dynamic Equilibrium to Promote Anoikis Resistance and Metastasis in Nasopharyngeal Carcinoma的研究论文。该研究采用三维悬浮培养模型结合蛋白质组学筛选，发现动力蛋白样蛋白Drp1与鼻咽癌（NPC）的失巢凋亡抵抗存在关联。Drp1通过调控线粒体分裂与线粒体自噬，促进新线粒体的生成与受损线粒体的清除，从而使肿瘤细胞能够抵抗失巢凋亡。
在失巢凋亡抵抗过程中，Drp1与BIP的相互作用增强，这促进了线粒体相关内质网膜（MAMs）的形成，以维持线粒体动态平衡。机制上，CaMKKβ通过O-GlcNAc糖基化修饰激活AMPK-MFF-Drp1与AMPK-mTOR-Drp1通路，从而将Drp1募集至MAMs。值得注意的是，Drp1-BIP复合物可作为鼻咽癌临床结局与转移风险的预后指标。综上所述，本研究阐明了Drp1通过调控线粒体动力学影响失巢凋亡抵抗的机制，并为鼻咽癌的治疗提供了可行的策略。
远处转移是鼻咽癌（NPC）患者死亡的主要原因，然而驱动该过程的潜在机制仍未完全阐明。转移发生的一个关键前提是获得失巢凋亡抵抗能力，这使得播散的肿瘤细胞能够在无贴壁依赖的条件下存活。尽管鼻咽癌细胞已证实具有失巢凋亡抵抗特性，但调控此生存优势的具体分子通路在很大程度上仍属未知。
线粒体动力学是指融合、分裂、线粒体自噬及转运等过程，它们共同调控线粒体的形态、数量与定位，以维持线粒体完整性与稳态。融合将两个或多个线粒体合并，介导基因产物的交换；而分裂——受动力相关蛋白1（Drp1）的严格调控——则将子代线粒体分离，对线粒体质量控制至关重要。融合与分裂的循环驱动着线粒体动力学，并对线粒体自噬至关重要，后者选择性清除受损线粒体，以防止肿瘤细胞内过度的氧化损伤。
然而，线粒体动力学在失巢凋亡抵抗的鼻咽癌细胞中的作用仍知之甚少。
线粒体相关内质网膜（MAMs）是由线粒体外膜（OMM）与内质网（ER）之间形成的关键通讯枢纽，是动态的膜耦联区域，通常间隔约10–25纳米。作为研究最为深入的细胞器间通讯接触位点之一，MAMs在调控线粒体形态与功能方面扮演关键角色，线粒体分裂常起始于这些位点。
众多癌症相关蛋白（如Drp1、MFN2）利用MAMs调控细胞代谢、生物能量学及肿瘤进展，影响诸如瓦博格效应和转移等过程。尽管已有这些认识，MAM形成在失巢凋亡抵抗中的作用在很大程度上仍未探索，且将MAMs与线粒体动力学联系起来的分子机制远未完全理解。
模式机理图图（图片源自Cancer Research ）
在本研究中，作者建立了一个三维悬浮培养模型，以探究失巢凋亡抵抗在鼻咽癌恶性进展中的作用。蛋白质组学筛选鉴定出Drp1为关键基因，作者验证了其在协调失巢凋亡抵抗以促进转移中的作用。作者探讨了MAM形成、线粒体动力学与失巢凋亡抵抗之间的关系，揭示了在线粒体-内质网接触位点存在一个Drp1依赖的蛋白质复合物及其调控机制。
总之，作者的研究结果表明，定位于MAMs的Drp1通过维持线粒体动态平衡来克服失巢凋亡，并阐明了其潜在机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0622
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