Nature：科学家发现马尔堡病毒比埃博拉病毒更凶险的分子秘密

在丝状病毒家族中，埃博拉病毒无疑是最臭名昭著的成员，但它的“近亲”马尔堡病毒实际上更为致命。根据美国疾控中心的数据，自1967年首次发现以来，马尔堡病毒已造成563例人间病例，其中409人死亡，病死率高达73%，远高于埃博拉病毒的44%。尽管威胁巨大，但迄今为止，尚无获批上市的马尔堡病毒疫苗或特异性治疗药物。更令人担忧的是，蝙蝠已被证实是该病毒的自然宿主，意味着这种高致死病原体可能长期潜伏在人类周边。一个核心问题因此困扰了科学家半个多世纪：为什么马尔堡病毒比埃博拉病毒更致命？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structures of Marburgvirus glycoprotein and its complex with NPC1 receptor”的研究报告中，来自明尼苏达大学等机构的研究人员利用冷冻电镜技术首次捕捉到了马尔堡病毒入侵人体细胞的多个关键瞬间，不仅揭示了它比埃博拉病毒更高效的入侵机制，还找到了一种能够强效中和病毒的纳米抗体。

病毒入侵人体细胞的过程就像一把钥匙开一把锁，对于马尔堡病毒和埃博拉病毒而言，这把“钥匙”是位于病毒表面的糖蛋白，而“锁”则是人类细胞内部的一种叫做NPC1的受体蛋白。但这个过程并不简单：糖蛋白上有一个关键区域负责与受体结合，即受体结合位点，而它被一个叫做“聚糖帽”的结构遮盖着，就像钥匙头上套了一个保护套。病毒需要先进入细胞的溶酶体，把这个保护套脱掉，才能真正暴露出钥匙的精密结构，去识别并打开NPC1这把锁。

此前研究表明，埃博拉病毒的聚糖帽盖得严严实实，既能防止免疫系统识别，也能防止受体提前结合。但对于马尔堡病毒，情况似乎有所不同；由于之前有研究发现某些抗体能够直接结合马尔堡病毒的受体结合位点，科学家们一度认为它的聚糖帽结构松散，甚至无法有效遮挡这个关键区域，这让人们对它在免疫逃逸中的作用产生了疑问。为了彻底搞清楚这个问题，研究人员制备了马尔堡病毒的糖蛋白，并利用冷冻电镜技术解析了它的三维结构。他们选择了来自Ravn病毒株的糖蛋白，因为它表达产量高、稳定性好。研究人员首先去除了糖蛋白上的粘蛋白样结构域，然后用胰蛋白酶处理切掉聚糖帽，获得了“脱帽”后的糖蛋白，也就是能够与受体结合的形式。

当看到这个结构的清晰图像时，一个意外的发现出现了：尽管聚糖帽已经被切掉，但它的一部分—一个由9个氨基酸组成的小环，竟然还牢牢占据着受体结合位点。这就好比脱掉外套后，里面还有一件紧身衣紧紧贴在身上。这个发现推翻了此前关于马尔堡病毒聚糖帽完全松散的猜测。事实上，它的聚糖帽具有一定的结构性，部分地限制了自己的灵活性，能够在一定程度上遮挡受体结合位点。

研究人员进一步解析了糖蛋白与人类NPC1受体结合的复合物结构，结果显示，当马尔堡病毒的糖蛋白与NPC1结合时，其结合方式与埃博拉病毒截然不同；NPC1受体在马尔堡病毒糖蛋白上的结合角度旋转了约39度，而且多出了一个额外的“锚点”—NPC1的第三个环状结构参与了结合。这个额外的接触点，加上糖蛋白受体结合位点周围区域的构象重塑，共同造就了一种更紧密、更高效的特有结合模式。

马尔堡病毒糖蛋白的整体结构及其在病毒入侵中的作用

表面等离子体共振实验证实了这种高效性：马尔堡病毒糖蛋白与NPC1受体的结合力比埃博拉病毒高出约11倍。不仅如此，受体结合后，糖蛋白的结构发生了明显变化，三个单体之间的距离被拉开，原本紧密的包装变得松散。这种构象变化为后续的膜融合铺平了道路—膜融合是病毒遗传物质进入细胞质的最后一道关卡。那么，这种高效入侵的能力在真实细胞中表现如何？研究人员构建了携带不同糖蛋白的假病毒，并用它们感染人类肝癌细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞，这些都是丝状病毒的主要靶细胞。结果显示，马尔堡病毒的入侵效率比埃博拉病毒高出12倍到300倍以上。这意味着，同样数量的病毒颗粒，马尔堡病毒能够更快、更多地进入人体细胞，这或许部分解释了它为何具有更高的致死率。

在研究过程中，研究人员还意外收获了一个“武器”，他们用糖蛋白免疫了一只羊驼，从中筛选到了一种名为Nanosota-MB1的纳米抗体。结构解析显示，这个纳米抗体结合糖蛋白的方式几乎完美地模仿了NPC1受体—它的一个环状结构插入糖蛋白的同一疏水口袋，与几乎相同的氨基酸残基相互作用；这种模仿赋予了它极高的亲和力，比NPC1受体的结合力高出数个数量级。竞争性实验表明，其能有效阻断NPC1与糖蛋白的结合。在假病毒中和实验中，带上Fc标签的Nanosota-MB1能够有效中和Ravn病毒和两种主要马尔堡病毒株—Musoke和Angola，其半数抑制浓度约为0.5微克每毫升，远优于此前报道的人源抗体。

这项研究不仅填补了马尔堡病毒结构生物学的空白，还从根本上回答了为什么这种病毒比它的“表亲”埃博拉更致命，因为它进化出了一套更高效的入侵工具，它的聚糖帽巧妙平衡了免疫逃逸与快速脱落的双重需求，它用更紧密、更多锚点的方式抓住受体，结合后更容易触发膜融合。这些环环相扣的结构特征，共同造就了它的高入侵效率。

这项研究为药物研发指明了清晰的靶点，既然病毒入侵的第一步是如此关键，那么直接封住它的受体结合位点，或者阻断它与NPC1的结合自然是最直接的干预策略。新发现的Nanosota-MB1纳米抗体正是沿着这个思路找到了突破口，其强效、结构清晰、易于生产，有望成为未来抗马尔堡病毒药物的候选分子。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ye, G., Bu, F., Turner-Hubbard, H. et al. Structures of Marburgvirus glycoprotein and its complex with NPC1 receptor. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10240-0