JCI：浙江大学梁廷波/王超合作揭示胰腺癌免疫逃逸的"恶性循环
来源：iNature 2026-03-23 16:34
该研究阐明了驱动PDAC免疫逃逸的CD138+ TAM-Siglec-F+中性粒细胞轴，并提出了一种整合IL-34-syndecan-1信号传导阻滞和抗PD-1免疫疗法的治疗策略，用于治疗PDAC。
免疫逃避是胰腺癌治疗的主要障碍。最近的数据表明，前炎症巨噬细胞在胰腺导管腺癌(PDAC)的进展和其治疗反应。然而，是否或哪种促炎性巨噬细胞亚型在PDAC的免疫逃逸中起关键作用仍不清楚。
胰腺癌，主要是胰腺导管腺癌(PDAC)，被认为是最具侵袭性的实体恶性肿瘤之一，其死亡率几乎一致。众所周知，PDAC对包括免疫疗法在内的现有疗法具有耐药性，这主要是由于其免疫抑制肿瘤微环境(TME)。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在PDAC TME中大量存在，被认为显著影响肿瘤免疫逃避，尽管仍未确定哪个TAM亚群起关键作用。传统上，促炎性巨噬细胞被认为是抗肿瘤的，其特征在于M1样表型。尽管如此，这些巨噬细胞在疾病进展和治疗过程中具有相当大的异质性和功能可塑性。
IL-1β+ TAMs触发致病性炎症，加速PDAC发展。炎性巨噬细胞衍生的颗粒蛋白和CXCL3促进肌成纤维细胞的生成，从而驱动肿瘤转移。相反，在暴露于放疗、靶向治疗和/或免疫治疗后，巨噬细胞的前55炎症极化在重新激活抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。然而，在PDAC的免疫逃避过程中，是否或哪种促炎性巨噬细胞亚型起关键作用仍不清楚，正如局部信号引发其功能的方式一样。
机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation ）
在这里，研究人员确定了CD138+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)群体，其特征在于其前炎症和嗜中性粒细胞趋化活性，在PDAC患者和小鼠模型中均显著扩增。这些细胞由IL-34-syndecan-1和PGE2-EP2信号传导之间的局部协同作用引发，并与患者的免疫逃避和不良临床结果相关，同时还促进小鼠模型中的免疫逃避和疾病进展。
从机制上讲，CD138+ TAMs通过SAA3和31 CXCL1的分泌，与免疫抑制性Siglec-F+中性粒细胞建立了一个前馈环，这些细胞表现出PGE2表达的升高。
该研究通过用抗IL-34中和抗体破坏IL-34-syndecan-1信号传导来靶向CD 138+TAMs，显著抑制PDAC进展，特别是当与抗PD-1抗体联合时。总之，该研究阐明了驱动PDAC免疫逃逸的CD138+ TAM-Siglec-F+中性粒细胞轴，并提出了一种整合IL-34-syndecan-1信号传导阻滞和抗PD-1免疫疗法的治疗策略，用于治疗PDAC。
参考消息：https://www.jci.org/articles/view/199516
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