Adv Sci：从鱼到人的保守保护机制，中国海洋大学艾庆辉团队发现Pemt-Vdac1轴调控高脂饮食诱导的脊椎动物肝损伤

高脂饮食（HFD）诱发的肝损伤是各类脊椎动物中进化保守的病变，病程呈渐进式发展，从脂质蓄积逐步演变为炎症性组织损伤。在人类群体中，与高脂饮食、代谢紊乱密切相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），现已成为全球肝脏相关死亡的首要诱因。

在小鼠模型中，饲喂模拟西式饮食的HFD可稳定诱导脂肪性肝炎与肝损伤。值得注意的是，硬骨鱼类作为低等脊椎动物，摄入高脂饮食后会出现与人相似的病理特征：肝脏脂肪变性、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性升高，肝脏促炎标志物表达上调。

这种跨物种保守性说明脊椎动物普遍易受营养过剩损伤。现有研究证实，靶向氧化应激、细胞凋亡、NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化等通路，均可缓解HFD诱导的脂肪性肝炎与肝损伤。但脊椎动物中HFD引发肝毒性的深层分子机制尚未阐释清楚，也是当下研究热点。

磷脂酰胆碱（PC）是线粒体中含量最高的磷脂，其合成途径之一依靠磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶（PEMT）催化磷脂酰乙醇胺发生三步甲基化反应生成。该酶促反应主要发生于内质网与线粒体相关膜（MAM）结构上。线粒体自身无法合成PC，必须依靠MAM介导的细胞器间脂质转运维持脂质稳态。

临床样本研究发现，MASH患者肝脏PEMT基因表达显著下调；动物实验显示，饲喂HFD的Pemt敲除小鼠会出现重度脂肪性肝炎与肝损伤。以上结果提示PEMT是缓解HFD肝损伤极具潜力的治疗靶点，但PEMT参与调控HFD肝损伤的完整机制仍有待深入解析。

靶向线粒体疗法是治疗糖尿病、心血管疾病、MASH等多种代谢综合征的热门研究方向。线粒体是细胞主要产能细胞器，决定肝细胞代谢状态与细胞命运。越来越多研究证明，线粒体功能紊乱产生的ROS可同时激活NLRP3炎症小体与细胞凋亡通路。

NLRP3炎症小体活化后，Caspase1剪切白介素-1β前体（pro-IL-1β）生成成熟IL-1β，放大促炎级联反应，加重肝损伤。多种线粒体靶向干预手段均对营养过剩型肝损伤具备治疗潜力，但相关机制仍不完整。维持线粒体膜结构与功能稳态，是减轻氧化应激、炎症与凋亡的关键策略。

已有研究报道，饲喂HFD的Pemt敲除小鼠线粒体心磷脂含量下降，且存在耐寒能力缺陷；小鼠敲除Pemt会显著下调ETC相关蛋白表达，证明Pemt对维持线粒体功能至关重要。本研究筛选发现电压依赖性阴离子通道蛋白1（Vdac1）是Pemt的互作蛋白。

Vdac1定位于线粒体外膜，被称作线粒体“守门蛋白”，是调控代谢、凋亡、炎症的核心枢纽。小鼠实验证实，靶向抑制VDAC1可有效缓解脂肪性肝炎病变，但PEMT与VDAC1是否协同调控线粒体功能、进而影响肝损伤进展程度，尚无相关研究。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

鱼类是脊椎动物中起源最古老、物种多样性最高、分布最广泛的类群。尽管演化分化已达4亿年，硬骨鱼类与哺乳动物的代谢通路、免疫应答机制仍高度保守。本团队前期研究证实，我国重要经济硬骨鱼大黄鱼的脂质代谢、炎症调控通路和哺乳动物保守，可作为研究高脂饮食损伤及机制的理想模型。

斑马鱼也是成熟的脊椎动物模式生物，饲养成本低、产卵量大、发育周期短，基因编辑技术成熟，广泛用于各类疾病研究。因此本研究选用大黄鱼与pemt基因敲除（pemt⁻/⁻）斑马鱼作为脊椎动物模型，探究Pemt在HFD诱导肝毒性中的作用及分子机制。

本研究首次证实，Vdac1寡聚化是Pemt调控HFD诱发线粒体功能紊乱、细胞凋亡与炎症应答的全新靶点。该研究结果为脊椎动物代谢调控提供基础理论依据，同时为营养过剩相关肝病挖掘出新的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76060