Adv Sci：帕金森病个体化细胞疗法迈出关键一步，饶军华等发现基因修正的自体iPSC在灵长类脑中安全存活18个月
来源：iNature 2026-07-23 14:10
研究结果证实，突变型与基因修正型DA-NPCs均可在灵长类大脑内整合定植并发挥功能。本研究为遗传性PD个体化再生治疗的临床可行性提供实验依据。
人诱导多能干细胞（iPSC）来源的多巴胺能前体细胞为帕金森病（PD）细胞替代治疗提供了极具前景的方案，但该类细胞在灵长类动物体内的长期疗效与安全性尚不充分明确。
2026年7月6日，广东省科学院动物研究所饶军华研究员团队联合广州瑞臻再生医学科技有限公司张凌研究员团队、中山大学眼科中心刘胜研究员团队等在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Gene Correction Enhances Dopaminergic Cell Therapy in a Nonhuman Primate Model of Parkinson's Disease的研究论文。
本研究从携带LRRK2复合突变（R50H、M2397T）的PD患者体内构建同基因iPSC细胞系，并利用CRISPR/Cas9与先导编辑技术修正上述突变位点。将突变型与基因修正型细胞系均诱导分化为中脑多巴胺能神经前体细胞（DA-NPCs），完成体外鉴定后双侧移植至MPTP损伤食蟹猴纹状体内。
长达18个月的观察周期内，移植细胞可稳定存活、表达TH与GIRK2，并具备成熟电生理特征。[18F]DOPAPET显像结果显示两组移植动物多巴胺合成功能均得到恢复，突变组与基因修正组间无统计学差异。行为学检测证实模型动物运动功能得到持续性改善，探索行为能力提升。全程未观察到肿瘤生成与星形胶质细胞异常活化，全身安全性相关指标均维持正常。
上述结果证实，突变型与基因修正型DA-NPCs均可在灵长类大脑内整合定植并发挥功能。本研究为遗传性PD个体化再生治疗的临床可行性提供实验依据。
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，特征为黑质区内中脑多巴胺能神经元大量丢失，进而引发运动功能损伤。现有药物治疗仅能缓解临床症状，无法阻断疾病进展或修复受损神经元，且长期用药常诱发运动波动与异动症等并发症。利用多巴胺能前体细胞开展细胞替代治疗可重建黑质-纹状体神经环路，是一种有望改变疾病进程的治疗手段。
人诱导多能干细胞（iPSCs）现已成为制备可移植中脑多巴胺能神经元的优质种子细胞来源。该细胞获取方式无伦理争议、可无限扩增，且能取自患者自身实现自体移植，有望规避免疫排斥反应。
但将iPSCs用于PD治疗仍存在诸多关键待解问题，尤其是携带家族致病突变的患者；LRRK2突变是家族性与散发性PD最常见的遗传诱因之一。这类突变是否会损害患者源多巴胺能前体细胞的分化能力、细胞功能及移植安全性，目前尚不明确。
CRISPR/Cas9、先导编辑等基因组编辑技术的最新进展，能够精准修复患者iPSCs内的致病突变，构建同基因对照细胞系，用于解析基因型与表型的关联并评估治疗效果。针对遗传性PD的自体iPSC治疗是否必须开展基因修复，学界仍存在激烈争论。
一种主流反对观点认为，致病突变相关病理表型可能需要数十年才会在移植细胞中显现，因此早期基因修复是否具备临床必要性尚存疑问。但越来越多证据表明，LRRK2等PD相关突变在细胞发育早期即可改变细胞应激应答、线粒体功能及突触活性，可能影响移植物存活能力、生理功能与长期稳定性。
该学术争议凸显了在临床相关动物模型中开展实证研究的必要性，这也是本研究开展的核心动因。既往研究仅在啮齿类模型中证实iPSC来源多巴胺能神经元可短期存活、实现部分功能整合；而非人灵长类（NHPs）能够模拟人脑微环境、评估临床转化价值，但依托该模型开展的完整长期对照研究仍十分稀缺。
现有基于NHPs的长期移植研究大多采用野生型或异体来源细胞，极少聚焦患者特异性遗传背景，也未在同一供体细胞背景下直接对比同基因突变型与基因修复型移植物的差异。
MPTP 损伤模型猴子的全身安全性评价（图源自Advanced Science ）
本研究从携带LRRK2复合杂合突变的PD患者构建同基因iPSC细胞系，借助CRISPR/Cas9与先导编辑技术完成突变修复；分别将突变型与基因修复型细胞诱导分化为多巴胺能前体细胞，移植至MPTP损伤食蟹猴纹状体。
本研究持续18个月，通过长期行为学监测、神经影像学、电生理检测及组织病理学检测，系统评估两类移植物的安全性、存活能力、功能整合水平与治疗作用。本研究结果为基因修复型自体iPSC细胞疗法治疗PD的可行性及临床转化潜力提供关键实验依据。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76394
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