三阴性乳腺癌免疫治疗总翻车？Angew研究用老药引发焦亡，烧出一条血路

免疫治疗在三阴性乳腺癌这里老是碰壁，问题出在哪儿？

这类肿瘤内部T细胞少得可怜，PD-L1却高调表达，相当于在肿瘤周围竖了一圈篱笆，免疫细胞进不去，就算进去了也被耗竭。化疗倒是能用，但癌细胞过表达P-糖蛋白，像装了个外排泵，药物刚进去就被泵出去，效果越来越差。临床医生面对这类患者，手里能打的牌实在有限。

安徽医科大学宋明明团队在Angewandte Chemie International Edition发表了一项研究，起点是三维肿瘤类器官模型。他们筛了2500种已上市药物，找到一个叫thonzoium bromide（THO）的化合物。这个老药触发的是焦亡，细胞不是安静地凋亡，而是胀大、膜上打孔、内容物外泄，连带释放大量损伤信号和炎性因子，相当于在肿瘤局部拉响警报。

从分子层面看，THO磷酸化NF-κB，后者进入细胞核启动NLRP3炎症小体，激活caspase-1，再切割GSDMD蛋白释放成孔片段，直接在细胞膜上钻孔。整个链条清晰，焦亡就这么一步步被点燃。释放出的物质恰好能招募免疫细胞，把冷肿瘤慢慢捂热。

不过THO水溶性差，单独给药很难在肿瘤部位聚到有效浓度。研究者给它配了一套递送装备：核心是DNA折纸搭建的四面体纳米结构，同时装载THO和针对P-糖蛋白的小干扰RNA；外壳是一层杂合膜，由四种功能元件拼接而成——中性粒细胞膜追踪炎症信号，过表达PD-1的巨噬细胞膜拦截PD-L1，肿瘤外泌体膜实现同源识别，HER2适配体再补一刀强化靶向。四层功能叠在一起，纳米粒在血液里不暴露，到了肿瘤区域才开始干活。

图1 | 工程化可编辑杂合膜伪装DNA折纸药物实现三阴性乳腺癌免疫治疗的检查点阻断与免疫激活

荷瘤小鼠治疗30天后，THO/AMT纳米粒组的肿瘤抑制率达到69%，远高于缺少杂合膜或适配体的对照组。肿瘤组织里GSDMD-N端片段大量出现，TUNEL阳性细胞明显增多，焦亡确实发生了。免疫微环境也被重新洗牌——M1型促炎巨噬细胞占比上升，CD8+毒性T细胞浸润大幅增加，调节性T细胞被压了下去。血清炎性因子没有全面升高，说明这场免疫激活没有蔓延成全身性炎症。

图2 | THO/AMT纳米粒重编程免疫微环境以增强抗肿瘤免疫应答

转移的问题也没绕过。在4T1肺转移模型里，把中性粒细胞膜组分去掉后，纳米粒的抗转移效果明显打折，完整版则让肺部转移结节数量和面积都显著减少。中性粒细胞膜负责捕捉转移微环境的炎症信号，这个模块缺了，导航就不灵了。

耐药方面，针对P-gp高表达的MCF-7/ADR模型，加载了P-gp小干扰RNA的THO/AMT-si纳米粒能把外排泵特异性沉默，THO在细胞内的蓄积量大幅增加，焦亡效应更强，抑瘤效果远超没带干扰RNA的制剂。肿瘤内部的M1/M2比值和CD8+ T细胞浸润进一步提升，增敏、杀伤、免疫激活串在了一起。

图3 | THO诱导三阴性乳腺癌细胞焦亡的分子机制

从老药二次开发到递送系统设计，这项研究把焦亡点火、免疫检查点刹车和耐药解除整合在一个平台上。DNA折纸提供可编程的骨架，杂合膜解决导航和伪装，几个环节配合在一起，给三阴性乳腺癌的治疗趟出了一条新路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gong X, Yuan H, Fang Y, Song M. An Engineering-Editable Hybrid Membrane‑Camouflaged DNA Origami Drug Enables Checkpoint Blockade and Immune Activation for Triple-Negative Breast Cancer Immunotherapy. Angew Chem Int Ed Engl. Published online August 29, 2026. doi:10.1002/anie.7162372