Sci Adv：YAP的“液滴”崩解，空军军医大学杨柳等团队揭示机械应力通过相分离失控打开椎间盘血管新生之门

下腰痛（LBP）是一种临床高发的疾病，影响近80%的成年人，并且是全球致残的主要原因之一。约40%的LBP病例可归因于椎间盘退行性变（IDD）。随着人口持续增长和老龄化，预计LBP病例数将大幅增加，到2050年将达到8.43亿人次。这一日益沉重的负担不仅严重损害患者的身心健康，也带来了巨大的社会经济压力。

血管生成是IDD及LBP发生的关键病理基础。在健康成年人中，椎间盘（IVD）基本是无血管的，周围毛细血管终止于软骨终板（CEP）和外层纤维环（AF），营养供应和废物交换主要依赖于通过CEP的被动扩散。

然而，在退变过程中，椎间盘出现血管化，新生血管侵入CEP和内层纤维环，并通过两种主要机制加速退变进程：第一，新生血管作为炎症因子的通道，破坏局部微环境稳态；第二，它通过血管生成-骨再生偶联驱动CEP的骨化，实验证据已证实，治疗性抑制血管生成能有效减缓CEP退变。

此外，血管生成常伴随神经向内生长，这与椎间盘源性疼痛直接相关。新近证据支持抗血管生成疗法作为缓解LBP的一种有前景的策略。然而，驱动IDD中病理性血管生成的确切机制仍不完全清楚。

图1.通过MN平台靶向递送XMU-MP-1或CYD19到NP有效逆转机械应力诱导的椎间盘血管生成（摘自Science Advances ）

作为承载和缓冲脊柱负荷的主要结构，椎间盘（IVD）持续承受复杂的机械应力，包括压缩、拉伸、扭转和剪切力。在椎间盘内部，髓核（NP）在承受这些应力并维持椎间盘稳态中发挥核心作用。由于其高粘弹性和可变形性，髓核能有效吸收机械负荷，并将其转化为环向张力，通过纤维环均匀分布至终板。

此外，髓核细胞（NP cells）作为关键的信号枢纽，分泌细胞因子、代谢酶和细胞外基质成分，积极维持椎间盘稳态。然而，过度的机械应力是IDD公认的病理因素，显著促进NP组织退变，进而改变NP细胞的基因表达和分泌谱。值得注意的是，过度机械应力也与椎间盘血管化密切相关。

一项分析退变椎间盘血管化风险因素的临床研究显示，超重患者中血管生成的发生率（71.4%）显著高于正常体重患者（50%）。尽管如此，机械应力诱导椎间盘血管化的机制，以及NP退变及其分泌谱改变在这一过程中的具体作用，目前仍不清楚。

Yes相关蛋白（YAP）及其旁系同源物——具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）——是经典的机械反应性转录调控因子，可将细胞微环境中的机械信号转导为基因表达程序。

它们的活性主要受Hippo信号通路核心激酶级联反应的限制，包括哺乳动物STE20样蛋白激酶1和2（MST1/2）、Salvador同源物（SAV）、大肿瘤抑制激酶1和2（LATS1/2）以及MOB激酶激活因子1A和1B（MOB1A/B）。Hippo通路激活导致YAP/TAZ磷酸化，使其滞留在细胞质中并失活。

相反，Hippo通路失活则允许YAP/TAZ发生核转位，在此它们主要通过结合TEA结构域转录因子（TEADs）或其他转录因子（TFs）作为转录辅因子，调控下游基因表达，进而影响细胞形态、迁移、增殖和分化等基本细胞过程。

越来越多的证据强调了YAP/TAZ在骨关节炎、骨质疏松症和IDD等肌肉骨骼退行性疾病中的重要性。然而，YAP/TAZ在IVD血管化中的作用仍需进一步探究。

在本研究中，作者旨在阐明在过度机械负荷诱导的IDD条件下，NP细胞分泌谱改变促进IVD血管化的机制。作者证明，NP细胞中机械反应性蛋白YAP的下调增强了促血管生成因子（如血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）和血管内皮生长因子A（VEGFA））的分泌，进而驱动椎间盘血管化。

机制上，YAP形成生物分子凝聚体，隔离转录因子Snail家族转录抑制因子1（SNAI1），从而抑制其转录活性以及其靶向促血管生成基因（如Angptl4和Vegfa）的表达。然而，在过度机械应力下，Hippo通路激活导致YAP下调，这解除了对SNAI1的抑制，导致NP细胞分泌促血管生成因子增多，最终促进血管生成。

此外，利用基于微针（MN）的递送平台，作者评估了靶向Hippo通路或SNAI1转录活性的治疗潜力，结果表明这些策略能够减轻机械负荷诱导的椎间盘血管化和退变。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee1546