GUT：上海交通大学蔡晓波/董辉/陆伦根揭示肝窦内皮细胞毛细血管化促进肝纤维化进展新机制

慢性肝病(CLD)仍然是一个重大的公共卫生问题，预计从2022年到2050年，全球发病率将增加约5.6%。CLD通常会从慢性损伤和炎症发展为纤维化，其标志是细胞外基质(ECM)蛋白的过度积累和瘢痕形成。尽管在实验和临床环境中进行了广泛的研究，但目前还没有有效的抗纤维化治疗方法，这主要是由于涉及的异质性病因和复杂机制。

肝损伤时，肝星状细胞(HSC)被激活并转分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞被认为是纤维化肝脏中ECM的主要生产者。肝窦内皮细胞(LSECs)是肝脏中最丰富的非实质细胞(NPC)，在维持肝脏稳态方面起着关键的看门人作用。在健康肝脏中，分化的LSECs有助于维持HSC处于静止状态，甚至可以通过一氧化氮(NO)等旁分泌信号使激活的HSC回复静止状态。

然而，损伤后，LSECs会发生毛细血管化—失去开孔并形成结构化的基底膜—这促进了静止的HSCs的激活。因此，肝窦毛细血管化是肝纤维化的早期事件，先于HSC激活。除了直接激活HSC，毛细血管化的LSECs还可能通过分泌促纤维化介质(如内皮素-1和血管生成素)而加剧纤维化。重要的是，LSECs的血管分泌信号可以影响肝损伤的结果，引导其再生或纤维化。

机理模式图（图源自GUT ）

在该研究中，研究人员探究了RAP1A在LSEC毛细血管形成和肝纤维化中的作用，揭示了其潜在的分子机制，并探索了激活RAP1A的治疗潜力。研究结果表明，内皮细胞(ECs)中RAP1A的缺乏加剧了肝窦毛细血管化，并通过RAF1激活Notch信号促进了肝纤维化。

此外，RAP1A的药理学激活减弱了小鼠的LSEC毛细血管形成并减轻了肝纤维化。这些发现突出了RAP1A作为LSEC体内平衡的关键调节因子和治疗肝纤维化的有前途的治疗靶点。

上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡晓波教授、董辉研究员以及陆伦根教授为本文通讯作者。上海交通大学医学院附属第一人民医院硕士研究生陈光文、北京大学人民医院博士研究生戴伟明以及上海市第一人民医院消化内科王俊俊博士为本文共同第一作者。

参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/11/gutjnl-2025-337143