Adv Sci：一个E3连接酶同时“逮捕”STAT3和MYC，香港中文大学陶谦/李力力揭示RINES通过泛素化扼制癌症干性

蛋白质泛素化是真核生物中普遍存在的翻译后修饰，在肿瘤发生发展进程中发挥关键作用，该修饰可精准调控多种肿瘤标志性特征。E3泛素连接酶可通过直接结合靶蛋白，赋予泛素-蛋白酶体系统（UPS）底物识别特异性。

靶向蛋白降解技术近期取得诸多进展，尤以分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）为代表，这类技术能够靶向既往无药可靶向的蛋白，展现出可观的肿瘤治疗应用潜力。

环指（RNF）蛋白是泛素-蛋白酶体系统（UPS）五大亚家族中数量最庞大的E3连接酶类群。RNF型E3连接酶既可作为癌蛋白，也可作为抑癌蛋白。现有新兴证据表明，RNF型E3连接酶是维持肿瘤干性特征的核心分子，由此驱动肿瘤起始、转移及治疗抵抗。

作为一类关键干细胞相关E3连接酶，RNF43可靶向Wnt共受体并介导其蛋白酶体降解；而BRCA1/RNF53是乳腺癌中核心干性调控因子。仍有大量参与细胞干性调控的RNF蛋白尚未被完整鉴定，其功能也有待系统解析。

在人类肿瘤中，遗传异常与表观遗传异常常会造成癌基因与抑癌基因失活，多种RNF型E3连接酶均受此影响。肿瘤发生过程中，表观遗传改变通常早于大量基因突变累积，使其成为极具潜力的肿瘤早期检测生物标志物。上述结果证实，表观遗传紊乱在人类癌变过程中调控各类肿瘤相关基因，发挥不可或缺的作用。

RINES，亦称作环指蛋白180，是一种E3泛素连接酶。研究人员通过筛选锌指转录因子Zic2的结合伴侣，首次将其鉴定为新型RING环指蛋白。小鼠RINES可借助自身碱性卷曲螺旋结构域与Zic2发生相互作用，促进Zic2泛素化并使其经蛋白酶体降解。

人源RINES与小鼠RINES同源性极高，已有研究证实其在胃癌中通过调控细胞增殖与转移发挥抑癌作用。相较于传统肿瘤标志物，RINES启动子CpG甲基化对胃癌早期检测具备更高灵敏度。

此外，联合检测RINES与SEPTIN9启动子甲基化，是适用于胃癌早期诊断、前景良好的血浆生物标志物。但RINES在食管癌、鼻咽癌等其他常见癌种中的功能，以及其在肿瘤发生过程中对肿瘤干性的潜在调控作用，目前仍缺乏系统研究。

RINES调控肿瘤干性作用机制的模式图（图源自Advanced Science ）

本研究通过全基因组CpG甲基化组分析，在食管癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、肝癌等多种癌组织中均发现RINES启动子异常甲基化。本研究进一步验证，在上述肿瘤中，启动子CpG甲基化会抑制RINES转录，RINES表达下调与患者不良预后相关，提示其具备生物标志物应用价值。

RINES是广谱抑癌分子，能够抑制肿瘤转移与肿瘤干性。RINES表达下调与STAT3、MYC、MDM2蛋白表达丰度呈负相关。RINES可与STAT3、MYC发生物理相互作用，促进二者泛素化并发生降解。

综上，本研究揭示了一条此前未被报道的调控通路：RINES通过靶向致癌蛋白STAT3、MYC并降低二者蛋白稳定性，抑制肿瘤干性与恶性进展。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523684