Autophagy：中南大学段绍斌团队揭示STING1通过激活分子伴侣介导的自噬，降解铁蛋白引发铁死亡，导致急性肾损伤

碘对比剂诱导的急性肾损伤（CI-AKI）是使用碘基对比剂（CM）后发生的一种具有临床意义的并发症，其特征为肾功能急剧下降。作为急性肾损伤（AKI）的第三大病因，CI-AKI占所有AKI病例的比例高达12%，仅次于缺血性和术后性病因。

尽管目前遵循指南采取了预防措施，CI-AKI仍与显著的发病率相关，包括持续性肾功能不全、肾脏替代治疗需求增加以及死亡率升高，从而给全球医疗系统带来了沉重的经济负担。因此，深入理解驱动CI-AKI的分子与细胞机制，对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。

铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征为铁依赖性的脂质过氧化以及细胞抗氧化防御系统的破坏，由Stockwell等人于2012年首次描述。过度的铁死亡与多种病理状态有关，包括缺血-再灌注损伤、肿瘤发生、神经退行性疾病、上皮-间质转化以及肾脏疾病。

铁过载通过芬顿化学反应促进活性氧（ROS）生成，加剧氧化损伤并驱动铁死亡。FTH1（铁蛋白重链1）是一种关键的铁储存蛋白，可通过NCOA4（核受体共激活因子4）介导的选择性自噬（即铁蛋白自噬）被降解，从而释放不稳定的铁池。

GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡的核心调控因子，通过还原磷脂氢过氧化物来保护细胞。值得注意的是，新出现的证据表明，在AKI中，分子伴侣介导的自噬（CMA）是促进GPX4降解的关键途径。AIFM2/FSP1（AIF家族成员2，铁死亡抑制因子）作为非线粒体辅酶Q抗氧化系统的重要组成部分，与依赖谷胱甘肽的GPX4通路互补，共同抑制铁死亡。

此外，Dai等人报道，RNA测序分析显示，暴露于碘对比剂碘佛醇会上调肾脏中的铁死亡相关基因。尽管有这些发现，CI-AKI中铁死亡的调控机制仍未得到充分理解。

近端小管特异性STING1缺乏减轻造影剂相关急性肾损伤（图片源自Autophagy ）

CMA是一种选择性、依赖溶酶体的降解途径，主要受LAMP2A（溶酶体相关膜蛋白2A）和HSPA8/HSC70（热休克蛋白家族A成员8）调控。HSPA8识别底物蛋白中保守的KFERQ样基序，并促进其递送至溶酶体膜受体LAMP2A。这种分子伴侣-受体相互作用促进底物蛋白解折叠并跨溶酶体膜转位，最终实现蛋白水解降解。

尽管CMA具有关键的细胞功能，但它在肾脏疾病中的作用在很大程度上仍未得到探索。在缺血-再灌注损伤（IRI）诱导的急性肾损伤中，CMA已被证明可通过介导GPX4的溶酶体降解来加剧铁死亡。此外，CMA活性降低与糖尿病肾病中肾小球肥大的进展相关。然而，CMA直接参与CI-AKI发病机制的证据尚未确立。

cGAS（环状GMP-AMP合酶）-STING1（干扰素反应cGAMP相互作用因子1）通路是先天免疫应答的关键介质，它协调炎症信号并激活巨自噬，作为宿主防御细菌感染的一部分。值得注意的是，STING1诱导的溶酶体降解在缺乏关键巨自噬调控因子BECN1的细胞中持续存在，这提示STING1可能参与了选择性自噬途径，例如CMA。

新出现的证据表明，cGAS-STING1信号在IRI、顺铂诱导以及脓毒症相关AKI模型中参与诱导铁死亡，主要通过激活NCOA4依赖的铁蛋白自噬或促进GPX4降解实现。然而，STING1与CMA在AKI中的机制性串扰仍不明确。特别是，尽管STING1在调控巨自噬和铁稳态中的作用已被认识，但其在CI-AKI中是否调控CMA依赖的铁死亡相关蛋白（如FTH1和GPX4）的降解，尚未得到研究。

本研究证明，STING1与CMA的核心分子伴侣HSPA8相互作用，促进FTH1和GPX4的溶酶体降解，从而在CI-AKI中放大铁死亡。作者的研究表明，STING1在CI-AKI中扮演关键角色，并且STING1是CI-AKI的一个潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2626388