Nature：激活‘善良’免疫细胞，大脑更抗老——淋巴样基因表达支持小胶质细胞的神经保护功能

来源：iNature 2025-12-31 11:11

CD28和潜在的其他淋巴样共刺激和共抑制受体蛋白在控制AD小胶质细胞反应中的作用，指出了通过促进小胶质细胞的保护性功能来治疗疾病的可能的免疫治疗方法。

小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，在阿尔茨海默病（AD）的进展中起着决定性的作用。阿尔茨海默氏症的小胶质细胞对淀粉样斑块的反应从神经保护到神经毒性不等。

2025年11月5日，西奈山伊坎医学院Anne Schaefer团队在Nature 在线发表题为Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function的研究论文，该研究表明，小胶质细胞的保护功能是由转录因子PU.1控制的，当小胶质细胞与斑块接触后，PU.1会下调。PU.1low表达CD28的小胶质细胞可能作为抑制性小胶质细胞，通过降低神经炎症的严重程度来减缓AD的进展。

CD28和潜在的其他淋巴样共刺激和共抑制受体蛋白在控制AD小胶质细胞反应中的作用，指出了通过促进小胶质细胞的保护性功能来治疗疾病的可能的免疫治疗方法。

阿尔茨海默病与小胶质细胞的多种表型变化相关，导致不同的小胶质细胞状态，包括保护性（旨在清除淀粉样蛋白和神经保护）和有害的（与小胶质细胞驱动的神经炎症和毒性相关）。这些相反的状态伴随着基因表达的广泛变化，表明小胶质细胞中确定的转录程序可能控制其神经保护或神经毒性功能。

该研究提供的证据表明，小胶质细胞的神经保护状态是由PU.1的表达减少所控制的，PU.1是一种非规范的先锋转录因子，作为髓系和淋巴系分化的主要调节因子。PU.1以剂量依赖的方式调节谱系特异性基因的表达。最近，小胶质细胞中PU.1的丰度与AD风险有关。人类遗传数据显示，一种常见的变异位于PU.1编码基因SPI1的3 '非翻译区，与髓细胞中PU.1表达减少有关，与疾病发病延迟和严重程度降低相关。