Cell子刊：瘢痕的“幕后推手”：龙笑等团队发现FOSL1⁺角质形成细胞通过MMP3指挥成纤维细胞过度干活

创面愈合异常会引发病理性瘢痕，核心特征为纤维化过度。尽管该病症具备重要临床意义，但其内在分子调控机制尚不明确。

2026年7月7日，中国医学科学院北京协和医院龙笑、Yuval Rinkevich、Pu Yang、俞楠泽共同通讯在Cell Reports在线发表题为“FOSL1-mediated super-enhancer facilitates pathological scarring”的研究论文。本研究借助单细胞RNA测序，鉴定出在增生性瘢痕与瘢痕疙瘩中数量异常扩增的FOSL1阳性角质形成细胞亚群。

该类细胞具备上皮间质转化特征，并通过分泌基质金属蛋白酶3（MMP3）促进纤维化进程，MMP3是激活成纤维细胞的关键介质。机制层面，FOSL1结合MED1相关超级增强子，驱动MMP3转录，放大成纤维细胞活化与局部炎症反应。重要的是，FOSL1抑制剂SR11302可在体内异种移植瘢痕疙瘩模型中抑制瘢痕形成，为瘢痕治疗提供潜在干预方案。综上，本研究阐明了由异常细胞互作介导的创面异常修复机制，为研发无瘢痕愈合干预手段奠定理论基础。

创面愈合是一套精密协同的生理过程，依次经历四个连续阶段：止血期、炎症期、增殖期与重塑期。该级联反应最终恢复皮肤屏障功能，形成结构稳定的成熟瘢痕。完整的愈合过程依赖多种细胞协同互作。其中，增殖期角质形成细胞快速迁移、完成再上皮化是创面闭合的关键；而成纤维细胞可逆性转变为促炎表型，再进一步分化为肌成纤维细胞，介导创面收缩与胶原蛋白初步沉积。炎症及时消退、细胞外基质（ECM）有序重塑，是形成柔软、扁平成熟瘢痕的必要条件。任一阶段调控紊乱均会造成愈合障碍，诱发病理性瘢痕。
增生性瘢痕与瘢痕疙瘩是病理性创面愈合最常见的两种临床表现。二者均以胶原过量沉积、皮损隆起于皮肤表面为特征，常伴随疼痛、瘙痒，严重降低患者生活质量。以往研究大多将成纤维细胞自身功能异常或免疫微环境紊乱视作病理性瘢痕形成的核心诱因。与之相比，愈合过程中最先响应创面、覆盖创面的角质形成细胞，其作用研究相对匮乏。角质形成细胞并非单纯的静态屏障结构，而是通过与其他细胞群形成复杂信号串扰，主动参与皮肤修复进程。

有序的细胞间相互作用是创面愈合的基础，细胞可通过直接接触或分泌化学信号完成信号感知、传递与应答。创面愈合早期，促炎型巨噬细胞分泌多种趋化因子募集炎症细胞，增强细胞迁移能力；增殖阶段，增殖型成纤维细胞与迁移型角质形成细胞在空间上紧密相邻。成纤维细胞分泌转化生长因子β1（TGF-β1）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）等因子，持续促进角质形成细胞迁移、加速创面闭合。与此同时，参与创面修复的角质形成细胞会发生部分上皮间质转化（pEMT），迁移能力提升，推动再上皮化进程；这类角质形成细胞还可分泌基质金属蛋白酶（MMPs），以旁分泌方式调控成纤维细胞活性。

但在病理性瘢痕中，这套协同信号串扰体系发生紊乱。共培养实验证实，取自病理性瘢痕的角质形成细胞可异常激活正常成纤维细胞的增殖与胶原合成能力；而病理性瘢痕来源的成纤维细胞又能诱导正常角质形成细胞发生上皮间质转化（EMT）。这种失衡的反馈循环推动病理性瘢痕发生、进展，然而正常修复向过度纤维化转变过程中的关键调控瓶颈分子与精确机制尚不明确。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

因此，本研究旨在全面解析病理性瘢痕微环境。借助单细胞RNA测序（scRNA-seq），系统对比病理性瘢痕与周边正常皮肤的细胞图谱。本研究鉴定出一类易发生pEMT的FOSL1阳性角质形成细胞亚群，该亚群在病理性瘢痕组织中数量显著扩增。受超级增强子调控，该细胞亚群异常分泌基质金属蛋白酶3（MMP3），进而激活成纤维细胞、诱发纤维化与慢性炎症，最终参与瘢痕发病进程。靶向FOSL1能够缩减病理性瘢痕体积。FOSL1超级增强子信号通路为阐释病理性瘢痕发病机制提供了新理论视角，同时也是适用于多种临床瘢痕病症的潜力治疗靶点。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117667