Science论文破译心脏衰竭的“基因暗码”，超75万单细胞图谱揭示全新治疗靶点

加州大学圣地亚哥分校的研究人员绘制了迄今为止最详细的人类心脏衰竭中基因调控如何崩溃的图谱，揭示了疾病发展过程中不同细胞类型中基因如何被调控，并指出了潜在的新治疗靶点。该研究发表于Science，整合了多层基因组数据，以单细胞分辨率揭示了心脏衰竭背后的隐藏规则。

“我们的目标是利用这一图谱发现可用于治疗的靶点，”加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授Neil Chi医学/哲学博士说。“目前，心脏病学最大的限制之一不是工具缺乏，而是靶点缺乏。这类数据将改变这一现状。”

心脏衰竭仍是全球致病和死亡的主要原因，但治疗选择仍然有限，仅有少数疗法被证实能显著改善预后。一个主要挑战在于识别可操作的生物学靶点。

虽然遗传研究已揭示了许多与心脏病相关的基因变化，但超过85%的变化位于DNA的非编码区域——这些区域不编码蛋白质，而是控制基因何时以及如何开启或关闭——因此很难确定它们如何导致疾病。

逐细胞透视心脏

为解决这一难题，研究团队分析了来自36名个体（包括有或无心脏衰竭的患者）的心脏组织。利用先进的单细胞技术，团队研究了超过75万个心脏细胞中基因如何被调控和组织。

“这项研究的独特之处在于能够在同一细胞中整合多层基因组调控信息，”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学荣休教授、纽约基因组中心科学主任兼首席执行官Bing Ren博士说。

“这些技术让我们能够超越‘哪些基因被激活’的层面，去理解基因组如何被组织和调控，揭示此前无法接触的调控元件和相互作用。”

这种综合方法使团队识别出12种主要心脏细胞类型和数十个亚群，每种都有其独特的基因调控模式。他们发现，心脏衰竭与细胞组成的大规模改变有关，包括成纤维细胞（产生结构支持和瘢痕组织）和免疫细胞数量增加，以及心肌细胞（负责收缩的细胞）数量减少。

该研究还揭示了广泛的基因调控变化。在衰竭心脏的细胞中，研究人员发现了超过10,000个基因表达发生改变，以及超过50,000个DNA区域的可及性（即蛋白质与DNA结合的难易程度）发生变化。这些变化在心肌细胞和成纤维细胞中尤为显著，显示出其调控网络发生了广泛的重塑。

疾病状态成型的地方

重要的是，团队发现了不同的疾病相关细胞状态。例如，心肌细胞通过多个中间状态从健康向病变过渡。研究人员还识别出健康成纤维细胞转化为活化成纤维细胞和肌成纤维细胞的通路——后者已知在心脏衰竭中促进纤维化和组织重塑。

“这些中间状态正是疾病正在展开的阶段，”Chi说。“如果我们能理解并靶向这些转变，我们或许能更早、更有效地进行干预。”

该研究还揭示了遗传风险如何导致心脏衰竭的新线索。通过将其图谱与全基因组关联数据整合，团队显示疾病相关的遗传变异集中在特定细胞类型（尤其是心肌细胞）中活跃的调控区域，并常常通过长程DNA相互作用来影响基因表达。

这表明，心肌细胞中活跃的基因可能比心脏其他细胞类型中的基因更适合作为心脏病的治疗靶点。

除了为心脏病提供新见解外，这项工作还帮助解决了遗传学中一个长期存在的挑战：识别哪些遗传变化是真正致病的，以及它们影响哪些基因。通过绘制这些连接，研究人员为将遗传风险与心脏病的特定生物学机制联系起来提供了一个框架。

“这是对疾病生物学更高层次的认识，”Chi说。“我们不再只是问哪些基因被开启或关闭，现在我们正在理解它们的调控如何在整个基因组中被控制，而大多数疾病风险实际上就存在于那里。”

靶向治疗的路线图

除了直接发现外，该研究还为科学界建立了一个全面的资源。该数据集可用于识别新药靶点，尤其是在治疗选择仍然有限的领域。

“这项研究为正常和衰竭人类心脏四个腔室主要心脏细胞类型的景观提供了路线图，”犹他大学健康中心心血管医学教授Stavros Drakos医学/哲学博士说。“这些发现为心脏衰竭发展的生物学通路建立了一个机制框架，并为开发心脏衰竭新疗法提供了多个靶点。”

展望未来，该团队已在努力将这些见解转化为潜在治疗方法——开发管道以测试通过分析识别的候选靶点。

“通过连接遗传风险、基因调控和细胞特异性疾病过程，这项研究为心脏衰竭的精准疗法提供了蓝图，”Chi说。“它为在正确的时间、正确的细胞中靶向正确的机制打开了大门。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yang Xie et al, Single-cell multiomics and chromatin structure reveal gene-regulatory dynamics in heart failure, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady6893.