Cell子刊：首都医科大学逄宇等团队揭示一种通过肺-全身免疫界面驱动训练免疫的新机制

训练免疫通过代谢和表观遗传重编程赋予先天免疫记忆，然而在宿主防御中调节这一过程的细胞间介质仍然很难捉摸。

2025年12月30日，首都医科大学逄宇、中国科学院微生物研究所刘翠华及柴琪瑶共同通讯在Cell Host & Microbe在线发表题为“A CLOCK-targeting lncRNA induces trained immunity against tuberculosis”的研究论文。该研究揭示了一种CLOCK靶向lncRNA诱导抗结核的训练免疫新模式。

该研究发现TRCR1，一种结核耐药基因衍生的外泌体lncRNA，通过时钟介导的表观遗传重编程诱导训练免疫。研究表明分枝杆菌蛋白MPT53促使肺上皮细胞释放富含TRC R1的外泌体，这增强了单核细胞的抗微生物活性。在小鼠中，TRCR1增强抗结核杆菌的免疫力，并提高卡介苗(BCG)疫苗的效力。

先天免疫细胞可以保留对初始挑战的记忆，对随后遇到的病原体产生更强的反应。这种非特异性免疫记忆称为训练免疫，源于先天免疫细胞中的表观遗传重编程以及代谢重组和功能增强。训练免疫可以在骨髓(BM)祖细胞中集中发展，也可以在循环/组织常驻免疫细胞中外周发展。其诱导可以由多种刺激触发，从外源微生物分子(如β-葡聚糖)到内源性介质(如白细胞介素[IL]-1β)。 通常通过模式识别受体启动表观遗传重编程。尽管已经描述了特定免疫细胞群体中训练免疫的表观遗传基础和功能变化，但尚未完全了解协调多细胞免疫协调以建立全系统抗感染训练免疫的细胞间通讯机制和主调节因子。

作为唯一获得许可的结核(TB)疫苗，卡介苗(BCG)除了在建立针对结核分枝杆菌(Mtb)的适应性免疫记忆中的经典作用之外，现在还被认为通过诱导训练免疫来提供异源保护。值得注意的是，这种训练免疫是通过静脉注射而不是传统的皮内注射BCG来强烈诱导的，表明通过血流进行全身性疫苗接种是一种有希望的策略，用于启动宿主免疫系统以增强抗感染防御。然而，考虑到静脉注射减毒活卡介苗的潜在风险，有必要探索更安全的血源性调节因子来促进训练免疫。这些努力对于优化抗结核疫苗接种策略和设计新的结核病预防措施至关重要。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）

在这里，研究人员通过结核(TB)抗性个体的血浆外体谱，鉴定了一种训练有素的免疫诱导长非编码RNA (lncRNA)，称为结核抗性衍生的时钟调节因子1 (TRCR1)。从机制上讲，外泌体衍生的TRCR1与RNA结合蛋白FXR2合作，通过在单核细胞中形成lncRNA-蛋白质-mRNA复合物来稳定时钟mRNA，从而增强昼夜节律调节时钟的表达，并促进免疫基因启动子处时钟介导的组蛋白H3乙酰化(K9/K14)，最终建立表观遗传记忆介导的抗菌活性。进一步揭示了结核分枝杆菌(Mtb)分泌蛋白MPT53诱导肺上皮细胞释放富含TRCR1的外泌体。在小鼠中，TRCR1训练增强了宿主抗结核杆菌的免疫力，并提高了卡介苗(BCG)疫苗的效力。总的来说，该发现揭示了细胞间TRCR1-FXR2-CLOCK轴在肺-全身免疫界面驱动训练免疫，提供了完善BCG疫苗接种和预防传染病的策略。

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00521-9