Nat Commun：识别出驱动T细胞耗竭的关键基因 或有望帮助开发出更有效的抗癌免疫疗法

一场艰苦的战斗需要耐力，白细胞在对抗癌症时也是如此，或者更具体地讲，T细胞（或T淋巴细胞）是参与机体免疫系统抵御癌细胞的重要白细胞，然而在这场战斗中T细胞可能会被耗竭并变得疲惫不堪。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Deletion of SNX9 alleviates CD8 T cell exhaustion for effective cellular cancer immunotherapy”的研究报告中，来自巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊基因，其似乎会促进T细胞的耗竭。

T淋巴细胞的耗竭是20多年来科学家们一直面临的一大研究难题，当长期暴露于肿瘤细胞后，T细胞就会进入到一种耗竭的状态并变得不再那么有效，尽管其能帮助识别有害的肿瘤细胞，但却不会产生很多的物质来消除肿瘤细胞，此外，T细胞也不再会发育为记忆T细胞，后者对于支持宿主机体的免疫反应至关重要。

因此，这种T细胞的耗竭也会影响免疫疗法的治疗疗效，该疗法能基于刺激机体自身的免疫防御力来抵御癌细胞的攻击，这一点也适用于治疗癌症的细胞疗法，即使将新的T细胞注射到患者体内，这种耗竭也仍然是一个问题；因此，研究人员就通过研究尝试更好地理解导致T细胞耗竭的机制，他们基于人类肿瘤细胞开发出了一种特殊模型并产生了耗竭的淋巴细胞，其类似于在患者机体肿瘤中发现的耗竭淋巴细胞。

识别出驱动T细胞耗竭的关键基因 或有望帮助开发出更有效的抗癌免疫疗法。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-022-35583-w

随后研究人员利用CRISPR/Cas9技术逐一灭活基因病分析了多种基因的功能，这或许就能帮助他们识别出调节T细胞耗竭的特殊基因，当名为SNX9的基因处于失活状态时，T细胞仍然会保持功能，即使其在肿瘤附近的时间更长。研究者Marcel Trefny说道，SNX9基因似乎会增加短期的机体免疫反应，这在每个小时都能解决疾病的情况下或许被证明是非常重要的，然而在实验中，抑制SNX9基因的功能或能通过减少过度的刺激信号来对免疫细胞的活性进行更为精确地调整，因此，T细胞的活性或许就会在更长的时间内得到保持。研究者还发现，T细胞在发挥功能后并不是简单地死亡，而是频繁地发育为记忆T细胞，该基因所扮演的关键角色或为后期科学家们开发更为有效的免疫疗法开辟新的路径。

这些研究发现非常有希望，因为目前研究人员缺乏预防T细胞耗竭的靶点，而且大多数描述诸如此类靶点的实验都是在小鼠细胞中进行的，然而目前研究人员必须对这种新方法的治疗性应用进行临床测试来发现是否SNX9基因的缺失会导致不良的副作用。综上，本文研究结果表明，靶向作用SNX9基因或能作为一种新型策略来防止T细胞耗竭并能增强机体的抗肿瘤免疫力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marcel P Trefny,Nicole Kirchhammer, Priska Auf der Maur, et al. Deletion of SNX9 alleviates CD8 T cell exhaustion for effective cellular cancer immunotherapy, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-022-35583-w