Cancer Res：同济大学高昆/万小平揭示NSD1通过甲基化PPARγ激活PTEN，抑制糖酵解与肿瘤进展，靶向AKT可逆转恶性表型
来源：iNature 2026-03-16 10:45
该发现揭示了EC中一个关键的表观遗传-代谢轴，不仅阐明了EC发病机制中的一条调控通路，也凸显了针对代谢驱动型肿瘤进行干预的潜在治疗靶点。
代谢重编程是子宫内膜癌（EC）的一个关键特征。驱动EC代谢改变的上游分子机制代表了潜在的治疗靶点。
2026年3月2日，同济大学高昆和万小平共同通讯在Cancer Research 在线发表题为NSD1-Mediated PPARγ Methylation Enhances PTEN Activity to Suppress Glycolysis and Tumor Progression in Endometrial Cancer的研究论文。
该研究鉴定出在EC中频繁突变的赖氨酸甲基转移酶NSD1是肿瘤代谢的关键表观遗传调控因子。NSD1直接单甲基化过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的第98位赖氨酸（K98），该修饰增强了PPARγ的核定位，并促进了抑癌基因PTEN的转录激活。由此升高的PTEN水平导致EC细胞的糖酵解代谢、细胞增殖和侵袭潜能降低。
NSD1的功能缺失突变则消除了PPARγ K98的甲基化，导致其滞留于细胞质并损害PTEN转录。随之而来的PTEN耗竭放大了糖酵解并驱动肿瘤进展。值得注意的是，恢复PTEN表达或药物抑制AKT能有效逆转与NSD1缺陷相关的高糖酵解活性和恶性表型。
综上所述，这些发现揭示了EC中一个关键的表观遗传-代谢轴，其中NSD1介导的PPARγ K98甲基化通过PTEN协调了肿瘤抑制性代谢调控。这些见解不仅阐明了EC发病机制中的一条调控通路，也凸显了针对代谢驱动型肿瘤进行干预的潜在治疗靶点。
子宫内膜癌（EC）是发达国家中最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率在肥胖、长期无拮抗雌激素暴露及人口老龄化的驱动下持续上升。尽管手术和辅助治疗已取得进展，但子宫内膜癌发生的分子机制仍不甚明了。
癌细胞的一个标志性特征是其代谢重编程，这种重编程维持了细胞的失控性增殖。其中研究最为深入的适应性改变之一是沃伯格效应，即肿瘤细胞即使在常氧条件下也优先依赖糖酵解而非氧化磷酸化来获取能量。这种代谢转换支持快速的ATP生成，提供生物合成中间体，并维持氧化还原稳态。在子宫内膜癌中，异常的葡萄糖代谢是驱动恶性肿瘤的关键因素，然而控制这些代谢变化的调控网络仍不明确，这限制了代谢疗法的发展。
蛋白质翻译后修饰（PTMs）是调控蛋白质功能的核心机制，影响其活性、稳定性和亚细胞定位。其中，赖氨酸甲基化在转录控制和染色质组织方面发挥着关键作用。核受体结合SET结构域蛋白1（NSD1）是一种组蛋白甲基转移酶，可催化组蛋白H3第36位赖氨酸（H3K36）的单甲基化和二甲基化。
NSD1的功能丧失性突变和表观遗传沉默与多种癌症相关，导致全局性的H3K36低甲基化、染色质结构破坏和基因表达改变。NSD1最初在儿童急性髓系白血病中被鉴定为NUP98的融合伴侣，目前被认为是一种具有环境依赖性的表观遗传调节因子，兼具肿瘤抑制和促癌功能。NSD1突变在子宫内膜癌中也较为常见，但在此背景下NSD1功能失调的下游效应分子及其分子后果尚不清楚。
NSD1抑制子宫内膜癌细胞的恶性表型（图片源自Cancer Research ）
尽管NSD1以其组蛋白修饰活性最为人所知，但越来越多的证据表明，赖氨酸甲基转移酶也能靶向非组蛋白底物，从而扩展了其功能谱。例如，SMYD3介导的MAP3K2甲基化可放大MAPK信号传导；Set9或Set7依赖的p53和Sox2甲基化可调节其稳定性和转录活性。NSD1本身也能甲基化NF-κB p65以增强炎症基因的转录，这表明NSD1也可能通过非组蛋白甲基化影响细胞代谢。
在本研究中，作者鉴定过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是NSD1的一个非组蛋白底物，并揭示了NSD1促进子宫内膜癌代谢重编程的一种机制。作者发现，NSD1催化PPARγ第98位赖氨酸的单甲基化，该修饰是其核定位和转录活性所必需的。在子宫内膜癌中常见的NSD1功能丧失性突变会消除这种甲基化，导致PPARγ滞留于细胞质中，并抑制其下游靶标PTEN的表达。由此导致的PTEN下调增强了糖酵解通量并促进了肿瘤进展。
综上所述，作者的研究结果界定了一条先前未被认识的NSD1–PPARγ–PTEN轴，该轴将表观遗传调控与子宫内膜癌的代谢重塑联系起来，并提示该通路可作为潜在的治疗干预靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3289
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