Cell Reports：复旦大学金俊等团队发现活化的T细胞降解细胞外蛋白以增强效应功能

T 细胞是适应性免疫的核心调控细胞，可介导对感染性病原体及肿瘤细胞的靶向免疫应答。在受到免疫刺激后，初始T 细胞会经历从静息状态到活化状态的显著转变，并进一步分化为效应T 细胞。

这一转化过程由三类关键信号驱动：通过T 细胞受体实现的抗原识别（信号1）、共刺激分子信号（信号2）以及细胞因子信号（信号3）。免疫代谢领域的最新研究表明，营养物质可作为关键调控因子，与上述经典信号通路（信号1-3）进行功能性整合。基于这些发现，研究者提出营养物质可作为T 细胞免疫的第四种核心信号（信号4）这一概念。

值得注意的是，尽管单体游离氨基酸在 T 细胞免疫中的作用已得到充分研究，但细胞外蛋白质作为氨基酸来源的潜在免疫调控功能仍未被深入探索。鉴于蛋白质是生物体液中含量最丰富的有机成分，且其氨基酸总含量远超游离单体氨基酸，这一研究空白亟待填补。

由此推测，能够将内吞的细胞外蛋白质降解为氨基酸的细胞内蛋白水解机制，或许可作为T 细胞免疫应答的调控靶点。

溶酶体是酸性的内吞终末降解细胞器，通过蛋白质降解与营养物质循环利用，在维持细胞蛋白稳态中发挥核心作用。溶酶体的生物合成和分解活性由MiT/TFE转录因子家族调控，该家族协调调控溶酶体基因网络。溶酶体作为mTORC1激活的信号枢纽。

已有研究证实，溶酶体对细胞外蛋白质的加工分解，是肿瘤细胞获取氨基酸的重要途径：内吞的蛋白质经溶酶体蛋白水解作用降解，释放亮氨酸等必需氨基酸，从而维持mTORC1依赖的肿瘤细胞增殖。与之相关的研究也发现，活化的T细胞可上调巨胞饮作用，实现对细胞外营养物质的内吞摄取，但细胞外蛋白质分解代谢在T细胞免疫中的功能意义仍有待阐明。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

研究发现在生理激活条件下，人源及鼠源 T 细胞均可组成型内吞白蛋白；这些被内吞的白蛋白随后经溶酶体降解，进而维持mTORC1 信号通路活性及细胞因子合成，最终增强 T 细胞的抗病毒免疫应答。进一步研究表明，T细胞活化可特异性诱导Tfe3的表达，Tfe3是调控溶酶体生物发生及细胞外蛋白质分解代谢的关键转录因子。

在T 细胞中敲除Tfe3基因后，细胞外蛋白质的溶酶体水解过程受阻，导致小鼠体内的抗病毒与抗肿瘤免疫应答功能缺陷。

本研究还证实了该通路的临床意义：与中年肺癌患者相比，老年肺癌患者肿瘤浸润性T 细胞的溶酶体蛋白水解活性及细胞因子分泌能力均显著降低；而在体外实验中，使用维莫德吉（Vismodegib）处理可逆转这种与年龄相关的功能衰退。综上，本研究揭示细胞外蛋白质分解代谢是支持T 细胞免疫功能的一条重要代谢通路。