“双重人格”在搞怪！《Science》破解FOXA1突变，前列腺癌治疗需“分型而治”
来源：iNature 2026-01-08 09:16
该研究结果表明FOXA1是一个多方面的癌基因，具有不同的突变类别，可以不同地进化以驱动前列腺肿瘤的发生或治疗抵抗性进展。
FOXA1在10%-40%的前列腺癌中发生改变，但其在体内的致癌机制尚不清楚。
2025年6月26日，密歇根大学Abhijit Parolia团队在Science 在线发表题为Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity的研究论文，该研究开发了敲入小鼠模型，代表不同种类的FOXA1突变。
前列腺组织和类器官的组织病理学和多组学分析显示，1类突变与p53失活一起，通过mTORC1/2的共激活和嵌合AR半增强子产生的致癌AR信号，驱动雄激素依赖性腺癌。
相比之下，2类突变通过激活KLF5和AP-1新增强子回路，将分化的腔内细胞重编程为祖细胞样状态，从而诱导腔内可塑性，即使在去势雄激素水平下，也能增强存活和增殖。总之，该研究结果表明FOXA1是一个多方面的癌基因，具有不同的突变类别，可以不同地进化以驱动前列腺肿瘤的发生或治疗抵抗性进展。
前列腺癌（PCa）是一种转录因子驱动的恶性肿瘤，其中雄激素受体（AR）信号在促进癌细胞增殖中起核心作用。雄激素剥夺疗法（ADT），抑制AR信号，仍然是初始治疗的基石。然而，虽然ADT最初是有效的，但大多数患者最终会产生耐药性，发展为无法治愈的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中AR活性异常恢复。
AR的致癌活性主要由染色质结合调节蛋白激活，其中先锋转录因子FOXA1尤为重要。FOXA1通过解离染色质促进AR进入DNA，从而形成下游基因表达程序。重要的是，FOXA1在大约10%的高加索男性原发性前列腺癌中发生突变，在亚洲人群中超过40%的原发性前列腺癌发生突变。在转移性CRPC中，超过35%的病例中FOXA1发生改变。这表明FOXA1在前列腺癌的发展中是一个关键的癌基因。
具有不同FOXA1突变的转基因小鼠的组织病理学和多组学特征揭示了在不同的前列腺癌轨迹中特定类别的驱动作用（图源自Science ）
该研究通过对1类和2类FOXA1突变小鼠前列腺组织和衍生类器官的纵向组织病理学评估、原位免疫荧光染色和综合多组学分析，揭示了突变特异性表型和致癌机制：p53缺失背景下的FOXA1类1截断突变引发了模拟人类疾病的高级别腺癌，其特征是异常诱导NSD2表达，广泛的AR重编程为嵌合AR-一半新增强子，以及对雄激素剥夺疗法的敏感性。
相比之下，获得的FOXA1 2类突变不会驱动转化。相反，它们在雄激素充满的正常组织中诱导前列腺上皮内的细胞重编程，其中分化的细胞获得干细胞样属性并表达诸如TROP2， CK4和PSCA等标记物。值得注意的是，尽管雄激素消退，KLF5和AP-1转录因子的顺式调控回路解体，2类突变上皮细胞仍然存活并继续增殖。
总之，该研究结果表明FOXA1突变类别通过不同的染色质和转录重编程机制成为不同前列腺癌临床轨迹的驱动因素，其中1类突变启动前列腺癌发生，2类突变促进晚期适应性治疗耐药。此外，转基因小鼠为评估新兴的FOXA1靶向治疗提供了关键的临床前模型。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv2367
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