PNAS：生长抑素受体 SSTR5 非肽拮抗剂全新抑制机制助力 2 型糖尿病新药研发

来源：iNature 2025-12-26 10:59

该研究为开发高选择性、低副作用的 SSTR5 拮抗剂提供了关键结构基础，有望推动 2 型糖尿病等代谢疾病的新药研发。

2025年12月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华团队与中国科学院上海药物研究所徐华强团队合作，在《PNAS》上发表研究，通过冷冻电镜技术首次解析了非肽小分子拮抗剂与生长抑素受体SSTR5的高分辨率三维结构，揭示了一种全新的受体抑制机制。该研究为开发高选择性、低副作用的 SSTR5 拮抗剂提供了关键结构基础，有望推动 2 型糖尿病等代谢疾病的新药研发。

SSTR5是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的重要成员，在神经内分泌信号传导、代谢调控和神经内分泌肿瘤发生中发挥关键作用。2024年6月，该团队曾在《PNAS》发表研究，解析了激动剂激活SSTR5的分子机制。在此基础上，本次研究进一步破解其抑制机制，绘制了该受体从“激活”到“抑制”的双向调控结构蓝图（图1）。

非肽类SSTR5拮抗剂通过促进胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌来改善血糖控制，在2型糖尿病治疗中具有独特优势。但由于缺乏高分辨率结构信息，这类药物的理性设计受到限制，特别是如何提高亚型选择性和降低对hERG心脏离子通道的抑制作用，一直是临床转化的主要障碍。

图1 SSTR5从“激活”（左）到“抑制”（右）的双向调控结构蓝图。

研究团队借助AlphaFold3辅助的融合蛋白设计策略，成功解析了SSTR5分别与两种高选择性非肽拮抗剂（antagonist 1和S5A1）结合的复合物冷冻电镜结构，分辨率分别达到2.59 Å与2.69 Å（图2A-B）。结构系统揭示了拮抗剂详细结合模式，特别是结合口袋内关键残基的识别方式以及配体分子三部分（头部羧酸环、异螺环核心、疏水尾部）与受体的相互作用网络（图2C-D）。

研究发现，两种拮抗剂结合后，诱导SSTR5的细胞外环2(ECL2)发生显著构象重排，形成类似“盖子”的结构，从上方封闭了配体结合口袋。这种构象不仅从空间上阻断激动剂进入，还稳定了受体的非活性状态(图1，图2E)。这种 ECL2 构象在以往所有生长抑素受体结构中均未观察到，代表了一种全新的受体抑制模式。尽管antagonist 1与S5A1结合姿态相似，但其异螺环核心与ECL2的相互作用方式不同，导致S5A1诱导的ECL2更紧密贴合结合口袋，使其抑制效能比 antagonist 1 提高约 100 倍。

通过结构对比和功能实验，团队系统阐明了拮抗剂不同化学基团对抑制效能、亚型选择性和降低毒副作用的贡献。研究发现，SSTR5中关键残基Q2.63与N2.64主导拮抗剂的受体亚型选择性，揭示了药物优化的关键区域；拮抗剂的羧基六元环头部可通过修饰来降低hERG通道抑制；而末端苯环上的乙氧基侧链则是抑制活性的关键，它能诱导受体锁定在非活性构象(图2F-G)。这些发现加速新一代高选择性、低副作用SSTR5调节剂的理性设计，为2型糖尿病及相关内分泌代谢疾病的治疗提供新的策略。