Cell Res：厦门大学王耿团队揭示内质网“看门人”SEC61A1的全新功能——通过制造线粒体RNA驱动大脑衰老
来源：iNature 2026-03-16 11:14
SEC61A1 调节内质网与线粒体的接触位点，影响线粒体 DNA 和 RNA 的合成，进而导致由线粒体双链 RNA（mt-dsRNA）介导的固有免疫信号的变化。
绝大多数分泌蛋白和膜蛋白在进入细胞其他膜结构或被释放到细胞外之前，会在内质网（ER）中完成折叠和成熟过程。内质网的蛋白质折叠能力通过一个协同的适应性机制——未折叠蛋白反应（UPRER）来监测。UPRER 会激活一个由分子伴侣、蛋白质降解机制和应激反应途径组成的蛋白质稳态网络，这些成分共同作用以减轻内质网压力并恢复细胞功能。
在高等真核生物中，内质网应激的三个近端传感器是 ATF6、PERK 和 IRE1。每个传感器都会激活一个转录程序，以表达基因来增加内质网的折叠能力、减少翻译以降低内质网中的蛋白质负荷，或者通过内质网相关蛋白酶体降解（ERAD）去除末端错误折叠的蛋白质。衰老是认知能力下降的主要原因。尽管进行了大量研究，但驱动衰老相关认知能力下降的分子机制仍不清楚。
2026年2月16日，厦门大学王耿团队（张立孝、李想及罗洪笛为共同第一作者）在Cell Research 在线发表题为Mitochondrial double-stranded RNA drives aging-associated cognitive decline的研究论文。
该研究描述了 SEC61A1 的一种与蛋白质稳态无关的功能，并阐述了其在衰老相关认知能力下降中的作用。SEC61A1 调节内质网与线粒体的接触位点，影响线粒体 DNA 和 RNA 的合成，进而导致由线粒体双链 RNA（mt-dsRNA）介导的固有免疫信号的变化。
该途径在衰老的野生型小鼠、阿尔茨海默病患者和 5×FAD 小鼠中被激活。在小鼠大脑皮层中进行组织特异性地过表达 Sec61a1（Sec61a1Tg）足以引发认知能力下降，但不会影响运动能力。敲低 Sec61a1 或 Mavs 可消除 mt-dsRNA 介导的固有免疫信号，并减轻自然衰老的野生型小鼠的认知能力下降。这些结果揭示了衰老和疾病相关认知能力下降的分子机制，并为干预提供了潜在的治疗工具。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01224-w
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