Adv Sci：广州医科大学师宪平等合作揭示表观遗传“劫持”代谢，SOX4/SMAD3正反馈轴将CML推向急变，靶向AXL打破恶性循环

来源：iNature 2026-03-03 15:23

本研究证实超级增强子驱动的SOX4和SMAD3是CML急变期的关键调控因子，并提出Bemcentinib是一种极具前景的治疗策略。

慢性髓系白血病（CML）由BCR‑ABL融合癌基因驱动，病程从慢性期（CP）进展至急变期（BP）。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可有效控制 CML 慢性期，但 CML 急变期仍为治疗难题，表现为治疗耐药与生存期极差。

越来越多的证据表明，表观遗传调控元件的异常激活可重塑肿瘤转录组，使肿瘤细胞依赖特定转录调控因子进而驱动疾病进展。然而，是否存在特定转录机制促进 CML 从慢性期向急变期转化仍不明确。

2026年2月21日，广州医科大学师宪平、中山大学附属第七医院郑悦媛、广州医科大学Jiang Liling、中山大学第一附属医院刘振国共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Super-Enhancer-Driven SOX4/SMAD3 Mediate Membrane Remodeling by Regulating Phospholipid Metabolism to Accelerate Leukemia Progression的研究论文。

本研究鉴定了CML-BP中鉴定出超级增强子驱动的转录因子SOX4和SMAD3。SOX4与SMAD3通过分别结合彼此的超级增强子与启动子，形成正反馈调控轴。功能实验证实，该调控轴在体内外均可促进白血病进展。

机制上，SOX4/SMAD3结合受体酪氨酸激酶AXL的启动子与增强子区域，增强其转录并继而激活AKT/ERK/STAT5信号通路。同时，二者转录上调LPCAT1，后者通过重塑膜磷脂促进AXL的定位。值得注意的是，AXL抑制剂Bemcentinib在体内外模型中均可有效抑制CML急变期进展。综上，本研究证实超级增强子驱动的SOX4和SMAD3是CML急变期的关键调控因子，并提出Bemcentinib是一种极具前景的治疗策略。

慢性髓系白血病（CML）是一种多能造血干细胞的克隆性疾病，由t(9;22)(q34;q11)相互易位产生新型融合基因BCR‑ABL1。CML病程通常分为三期：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。根据WHO标准，慢性期通常定义为外周血或骨髓中原始细胞＜10%，而急变期以原始细胞≥20%为特征。

进入急变期后，患者临床表现类似急性白血病，临床预后极差。因此，阐明CML疾病演进的分子机制，并开发有效阻断或治愈策略，仍是患者尚未被满足的临床需求。

转录调控异常涉及由顺式作用元件与反式作用因子协同调控的复杂程序。增强子是位于靶启动子远距离区域的顺式元件，在基因表达中发挥关键作用。超级增强子（SEs）是由多个增强子聚集形成的簇，以高水平结合H3K27ac、共激活因子及转录因子（TFs）为特征。

肿瘤相关超级增强子区域标记谱系限制性基因与癌基因，其表达水平显著高于普通增强子调控的基因，提示这类超级增强子可能在肿瘤发生过程中获得。此外，FOSL2、HAND2、MEIS2等超级增强子及其驱动基因可定义神经母细胞瘤亚型，对个体化治疗具有参考意义。在白血病中，超级增强子同样在关键癌基因异常调控中发挥关键作用。基于此，由于CML沿不同临床阶段进展，独特的超级增强子区域与驱动基因可能参与CML的疾病转化。