2026年9月Cell期刊精华

2026年9月份即将结束，9月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell 重磅：不用体外改造细胞！mRNA 编码 T 细胞衔接器，一针重启难治自身免疫病免疫系统

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.039

通俗来讲，免疫性血小板减少症本质就是免疫系统识别发生错乱，把人体负责止血的血小板当成外来异物发起攻击，血小板大量被破坏之后，患者会出现皮肤瘀斑、黏膜出血，重症可发生危及生命的大出血。现有的激素、利妥昔单抗、脾切除等方案，一部分患者疗效有限，停药后极易复发，还需要长期服药，伴随不少不良反应。CAR‑T 疗法虽然可以清除致病 B 细胞，实现免疫系统重置，但整套流程繁琐，治疗成本高昂，治疗前要接受化疗进行淋巴细胞清除，还可能发生凶险的细胞因子风暴与神经毒性，限制了大范围推广应用。

而这项发表于 Cell 的研究提出了完全不同的解决路径：不需要把患者细胞取出体外做基因改造，而是向体内递送一份 mRNA “分子指令”，让人体自身细胞就地合成能够清除致病性 B 细胞的功能蛋白，ABO2203 就是基于该理念开发的候选药物。该药物采用脂质纳米颗粒包裹 mRNA，递送载体技术逻辑和新冠 mRNA 疫苗同源。

通过皮下注射给药之后，体内细胞读取 mRNA 携带的遗传信息，自主合成 CD19×CD3 T 细胞衔接器 P4107。这种蛋白如同一只 “双头分子夹子”，一端特异性结合 B 细胞表面的 CD19 分子，另一端捕获机体的 T 淋巴细胞，把杀伤性 T 细胞直接牵引至致病 B 细胞旁边，由 T 细胞介导完成对 B 细胞的靶向清除。

本次试点研究一共纳入 3 名女性难治性继发性 ITP 患者，她们分别继发于 SLE、SS、APS，既往已经经历多种常规治疗仍然病情反复。接受 ABO2203 皮下注射治疗后，临床观察到一系列十分鼓舞人心的结果。

受试者血小板从治疗第 9 天起就出现明显回升，全部达到完全应答标准，疗效可以持续至少 6 个月。流式检测证实，不仅外周循环，就连骨髓储存池当中的CD19⁺ B 细胞也实现完全耗竭，B 细胞耗竭状态大约维持 4 个月。伴随 B 细胞清除，驱动发病的自身抗体滴度显著下降，对应的疾病活动综合评分同步改善。临床获益也体现在用药方案上，3 名受试者均能够实现糖皮质激素减量，部分可以停用其他免疫抑制药物，摆脱长期高强度免疫抑制治疗。

2.Cell：深海“暗物质”基因组图谱问世！9600个单细胞基因组照亮海洋无光区

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.036

海洋的无光区（aphotic zone）——即阳光无法到达的黑暗、高压深层水域——蕴藏着极其丰富的微生物生命。然而，科学家对其中许多神秘生物的遗传组成、生长方式和功能仍知之甚少。为填补这一知识空白，Bigelow Laboratory单细胞基因组学中心（SCGC）的研究人员牵头创建了Global Ocean Reference Genomes Dark（GORG-Dark）——首个全球性深海无光区单细胞微生物图谱。该资源包含超过9,600个基因组，来自在广泛深度和地点采集的单个微生物细胞，包括马里亚纳海沟和南极——海洋中最深和最冷的区域。

一项发表于《Cell》的新研究展示了该资源的强大能力，利用其庞大的基因组集合，揭示了这些此前研究不足的深海微生物在分布和能力方面的惊人见解。

“通过将来自地球最大、了解最少的栖息地的未培养微生物转化为一个共享的、单细胞分辨的基因组目录，GORG-Dark为我们提供了探索微生物生态学、演化和生物技术的强大资源，”Tianyi Chang说，他是该研究第一作者、Bigelow Laboratory前博士后研究员。

3. Cell：百倍GAA驱动脑瘤生长！胶质瘤劫持神经元，饮食干预或成新突破口

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.037

几乎所有成人高级别、侵袭性胶质瘤都会积累大量名为胍基乙酸（GAA）的代谢物，过度刺激附近神经元并促进肿瘤生长。这是UT西南医学中心儿童医学中心研究所（CRI）科学家发表于《Cell》的新研究结论。

研究人员发现，当肿瘤过度激活产生GAA的酶时，GAA会积累100倍。癌细胞中GAA过饱和后，GAMT酶无法将多余的GAA转化为肌酸。过量的GAA被释放到肿瘤微环境中，刺激促进肿瘤生长的神经元。

这些肿瘤中的GAA积累模拟了一种已知的先天性代谢缺陷，称为GAMT缺乏症——与高级别胶质瘤一样，该病会导致癫痫发作和神经系统症状。

“我们的工作解决了癌症神经科学中一个长期存在的问题。我们知道脑肿瘤中神经元活动增加，但对脑肿瘤如何导致这种活动增加的理解并不完整，”研究负责人Samuel McBrayer博士说。他是CRI及儿科助理教授。

4.Cell：线粒体“充电”，染色质“开门”——DAHB重编程T细胞，增强抗肿瘤免疫

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.023

除了作为生物能量底物外，代谢物还作为信号分子通过变构调节细胞过程。例如，D-乳酸可作为信号分子刺激线粒体OXPHOS而不被氧化。微生物产生的D-乳酸在小肠菌群失调患者中可积累至毫摩尔水平。D-乳酸也可通过甲基乙二醛的降解产生。D-乳酸的积累与神经系统副作用相关，这可能限制其作为代谢调节剂在体内的研究。与D-乳酸结构最接近的α-羟基酸是D-α-羟基丁酸（DAHB）。许多细菌产生短链D-α-羟基酸作为发酵终产物。最近，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）——一种具有增强DAHB产生能力的革兰氏阴性致病共生菌，被报道与结直肠癌免疫治疗的成功相关。这促使他们研究DAHB对T细胞分化和效应功能的影响。

与D-乳酸类似，DAHB作为ETC活性的激活剂，而不是可氧化底物。在一项新的研究中，研究团队发现，DAHB刺激的效应T细胞即使在高葡萄糖条件下也使用β-氧化来支持线粒体ATP产生。糖酵解碳被导向支持磷酸戊糖途径（PPP）活性、氨基酸生物合成和蛋白质糖基化。DAHB处理导致细胞生物能量储备增加，并在慢性抗原刺激期间保持效应基因表达。DAHB处理的T细胞增加了细胞磷酸肌酸（PCr）水平，这种增加伴随着效应基因表达的增加以及参与线粒体-细胞核PCr穿梭的基因表达增加。DAHB处理通过增加PCr产生和增强BAF依赖性染色质重塑，增加了T细胞效应基因座的染色质可及性。这些研究提供了证据，表明OXPHOS衍生的ATP产生与核基因表达调控相耦合，部分是通过维持谱系特异性效应基因座的染色质可及性实现的。

代谢物已成为细胞分化和功能的调节剂。在这里，他们发现DAHB重编程T细胞代谢以增加染色质可及性和效应基因表达。通过刺激线粒体OXPHOS，DAHB允许T细胞建立并维持支持T细胞效应功能的生物能量储备。

与其他调节免疫功能的微生物代谢物一样，DAHB主要由细菌作为发酵终产物产生，可实现显著的局部积累，但尚未被证明能达到此处研究所见的全身水平。虽然本实验证明了外源性和全身性DAHB给药的效果，但微生物群来源的DAHB是否达到足够浓度以在体内调节局部或全身T细胞反应仍有待确定。DAHB通过MCT转运蛋白进入活化T细胞。然而，与其他进入T细胞的单羧酸不同，DAHB不是有意义的代谢底物。相反，DAHB刺激线粒体ATP产生，同时抑制有氧糖酵解和乳酸产生。随着线粒体OXPHOS响应DAHB而增加，细胞对糖酵解产生ATP的依赖性降低，更多葡萄糖衍生碳被导向其他生物合成途径。因此，DAHB处理也通过将葡萄糖碳从L-乳酸输出中转移出来而促进合成代谢。

DAHB增强的ETC活性由T细胞向脂肪酸氧化（FAO）的转变所支持。虽然从次级淋巴器官克隆扩增中退出的CD8⁺ T细胞通过有氧糖酵解维持其生物能量潜力，但CD8⁺ T细胞效应功能可能受益于增强的线粒体ATP生成，以保存葡萄糖和糖酵解中间产物用于大分子前体。据报道，支持T细胞在外周组织中迁移的细胞骨架重排依赖于OXPHOS衍生的ATP。在伤口修复部位或肿瘤微环境中营养受限时，将ATP产生转向线粒体OXPHOS也可能是有益的。已发现肿瘤浸润效应T细胞摄取脂质以维持效应功能，但肿瘤微环境中脂质过度摄取可导致T细胞功能障碍。通过诱导线粒体ETC活性，DAHB处理缓冲了增加β-氧化带来的潜在毒性。促进线粒体功能也可防止慢性抗原刺激引起的T细胞耗竭。

5. Cell论文揭示MitoSpace：自监督AI绘制线粒体4D表型图谱，从形态精准预测功能

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.028

在一项新的研究中，研究团队引入了一个用于4D表型筛选的自监督对比学习框架，旨在表征复杂线粒体对药物扰动的响应，而不依赖人工标注。他们将该框架应用于药物扰动的4D线粒体数据集，创建了MitoSpace——一个训练模型，可生成跨多样扰动的线粒体表型潜在表示。

重要的是，这些表示在无显式标签的情况下展现出药物诱导表型的涌现聚类。在这些嵌入上训练的小型神经网络探针能够准确预测图像衍生的形态特征和功能读出。利用额外的、未见过的四甲基罗丹明甲酯高氯酸盐（TMRM）通道，他们确定仅从4D时空信息即可预测线粒体膜电位，R² = 0.91，在单细胞水平上为长期存在的形态-功能关系问题提供了定量答案。此外，MitoSpace展现出强大的泛化能力，能够对留出药物进行零样本预测，并对未见的人类肺类器官（LO）数据进行表型分析。MitoSpace学习支持多种下游任务并零样本泛化到未见扰动和模型系统的通用嵌入的能力，与基础模型行为一致。总之，这些特性说明了所学表示的通用性及其作为可扩展、无标注的4D高内涵表型筛选框架的潜力。

他们将MitoSpace设计为一种资源，并发布了预训练模型、代码和完整的4D扰动数据集（资源可用性）。该模型有三种主要使用方式：第一，冻结模型可以开箱即用地应用于从类似于他们预训练分布的线粒体数据中提取嵌入，为成像模态与他们相似的用户提供零样本方法。由于架构与序列长度无关，同一模型可通过将3D数据视为单帧4D样本直接应用于3D数据。第二，对于不同于他们预训练集的数据，如其他分辨率、其他显微镜或来自其他LLSM仪器的图像，他们预计嵌入质量会下降，建议在用户自己平台的少量图像上微调预训练模型。这使表示适应平台特定特征，同时保留大规模预训练的益处。第三，4D扰动数据集本身是一个独立资源，其他人可直接用于探索线粒体表型或训练新模型。除了这三种使用模式外，仅从形态通道预测线粒体膜电位的能力对成像工作流程具有直接实际收益。这意味着并非总是需要专用功能报告基因如TMRM，这简化了染色方案，并为额外读出释放了光谱通道。

展望未来，有几个方向自然延伸了这项工作。所学嵌入空间可应用于疾病模型，其中在相同潜在空间中比较扰动和健康细胞将能够提取与诊断和药物反应预测相关的表型特征。基于CRISPR的扰动筛选可将该方法扩展至提取单个基因扰动的4D表型特征，朝着系统映射遗传对线粒体表型贡献的方向发展。该模型可应用于预测TMRM信号的空间分布，作为图像到图像翻译任务，以探究局部形态与膜电位之间所学到的功能关系。将线粒体扩展到其他亚细胞细胞器和结构（如细胞核、内质网和细胞骨架）将测试自监督框架是否在具有不同形态和动态特性的区室间泛化，有效构建朝向3D组织图谱（如Allen Institute for Cell Science的hiPSC单细胞图像数据集）的4D扩展。与互补分析策略（如Cell Painting或多重成像面板）的整合将进一步丰富所学表型空间。

6. 少吃能“改写”DNA？Cell：热量限制降低体细胞突变，沉默基因组区域获益最大

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.013

体细胞突变，也就是 DNA 遗传 “字母” 发生改变，会随着年龄增长，在身体每一个细胞当中慢慢累积。DNA 遭受损伤，或是细胞复制、修复遗传物质时出现差错，都会催生这类突变。绝大多数体细胞突变不会带来明显危害，但一旦关键基因被破坏，就会提升癌症以及多种衰老相关疾病的发病风险。

动物实验早已证实，热量限制，即适度大幅降低热量摄入，可以延长动物寿命、延缓多种衰老表型。但在此之前，热量限制究竟能不能减缓全基因组范围的突变积累，一直没有得到系统的验证，过往研究大多只聚焦少数个别基因位点，无法反映整套遗传蓝图的真实变化。

发表于 Cell 的这项研究给出了全新答案，在小鼠模型当中，相比自由取食的对照组，减少 30% 热量摄入的热量限制组，多个组织的体细胞突变总负荷出现显著下降。这也是科研人员首次在接近全基因组的尺度上，解析热量限制对各类 DNA 突变图谱带来的改变。

这项工作由纽约大学朗格尼医学中心、凯斯西储大学克利夫兰大学医院牵头，联合德克萨斯大学西南医学中心、美国国立卫生研究院共同完成，系统评估热量限制对不同类别遗传损伤的作用。依托高精度双链 DNA 测序（NanoSeq）技术，科研人员能够精准识别体细胞替换突变，也就是 DNA 单个碱基发生置换，还有插入‑缺失突变，即 DNA 碱基片段增加或者丢失。结果证实热量限制能够同时降低这两类突变，但保护效果在不同组织、不同细胞类型之间存在明显差异。

共同通讯作者 Gilad D. Evrony 博士谈到，动物实验已经确立饮食模式和寿命之间的关联，而本研究进一步证明，饮食调控同样和全基因组的体细胞突变水平密切相关。热量限制模式下小鼠确实能够维持更长时间的健康状态，但这套严格的饮食方案很难直接复刻到人类身上。即便如此，考虑到突变是癌症、多种衰老疾病的重要推手，能够证实存在可调控突变负荷的干预手段，依然拥有很高的研究价值，后续就可以进一步深挖背后的分子机制。

7. Cell论文找到肌腱和韧带的“总干细胞”：它过度活跃会致腰椎管狭窄，降压药或成新疗法

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.018

Weill Cornell Medicine 和 Hospital for Special Surgery 的研究人员发现了产生人体肌腱和韧带的未特化干细胞——这些组织连接肌肉和骨骼。

他们还发现，当这些干细胞在下部脊柱中变得过度活跃时，会促成腰椎管狭窄。这种疾病影响全球估计 1.03 亿人，表现为韧带增厚，可能使椎管变窄并压迫神经，导致疼痛、麻木和行走困难。这项研究于 9 月 7 日发表在《Cell》上，提示靶向这些干细胞的治疗可能为患者带来新选择，包括一类目前用于控制高血压的药物。

“虽然此前的研究曾提出几种候选干细胞，但没有一项研究明确证明，单一细胞群体既能自我更新，又能产生全部类型的肌腱和韧带细胞，”共同通讯作者 Dr. Matthew Greenblatt 说。他是 Rohr Family Research Scholar、Weill Cornell 病理学与实验室医学副教授，也是 NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center 的病理学家。

一旦研究人员鉴定出这些难以捕捉的干细胞，他们就探索了这些发现是否能满足一个未被满足的临床需求——即替代手术治疗腰椎管狭窄。

“鉴定出这些特化干细胞，开启了一个新的研究领域，使我们能够从机制上更深入地应对这种疾病，而不是仅仅等到患者病情恶化、需要手术来解除神经压迫，”该研究共同通讯作者 Dr. Sravisht Iyer 说。他是 Weill Cornell 骨科学副教授，也是 Hospital for Special Surgery（HSS）的脊柱外科医生。

8. Cell：破解新生儿肠道“缺氧关卡”——脆弱拟杆菌用鞘脂“护盾”定植肠道，同时驯化免疫系统

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.011

新生儿肠道是一个独特的生态位。与成人肠道严格的厌氧环境不同，生命最初几天的肠道内仍有微量氧气残留——这是分娩时暴露于空气以及尚未完全建立的厌氧菌群所导致的。这种“有氧窗口期”对严格厌氧的共生菌（如脆弱拟杆菌）来说是一个严峻挑战：它们必须迅速适应氧气胁迫，否则将被淘汰。

脆弱拟杆菌是人类肠道中最常见的共生菌之一，在调节免疫系统、预防炎症性肠病和促进营养代谢中发挥关键作用。但它如何“熬过”新生儿期的氧气风暴，此前一直不清楚。

BfaGC（α-半乳糖神经酰胺）是一种鞘脂类糖脂，此前已知能激活NKT细胞（一种快速响应的免疫细胞），但其在细菌自身生理中的作用从未被阐明。本研究首次证明，BfaGC在细菌体内扮演着双重角色：对内它像一层“质子隔离层”，防止氧气代谢导致的能量泄漏；对外它向宿主免疫系统发送信号，调节NKT细胞发育，促进免疫耐受。

共生肠道细菌必须在每一代宿主中重新建立自身，然而支持这种“代际遗传”的分子策略仍知之甚少。在一项新的研究中，研究团队发现，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）利用一种膜糖脂——α-半乳糖神经酰胺（BfaGC），来定植新生儿肠道。全基因组适应度分析显示，BfaGC的生物合成在生命早期是选择性必需的。此时短暂存在的氧气环境对严格厌氧菌构成了生理瓶颈。

9.Cell：超越天然蛋白的束缚——从头设计"罗丹明结合蛋白"Rhobin，集六种理想特性于一身，实现75°C极端活细胞成像

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.007

蛋白质工程——即利用天然蛋白质作为蛋白质设计的起点——已提供了大量工具，彻底改变了他们对生物学和治疗学的理解。例如，工程化蛋白质标签被广泛用作细胞和组织成像中的荧光标记。荧光蛋白（FPs）已从天然绿色荧光蛋白及其同源物进行了广泛工程化改造，这些蛋白可自发氧化形成发色团。结合天然荧光团（如黄素和胆绿素）的蛋白质也被工程化为标签，以克服FPs成熟缓慢和光谱范围有限的缺点，尽管其配体通常具有次优的亮度和/或光稳定性。另一种策略是将酶工程化为自标记标签，如HaloTag和SNAP-tag，它们共价结合带有荧光团的底物。尽管有这些进展，但工程化天然蛋白质耗时费力，并受限于起始蛋白质的内在局限性。例如，现存的亮标签与生活在极端条件下的生物（如嗜热菌）不兼容，因为天然蛋白支架在高温下不稳定。相比之下，从头设计绕过了起始天然蛋白质的演化印记，使人们能够在初始设计中定制具有所需特征的新工具。

在一项新的研究中，研究团队描述了一种用于从头设计高稳健性配体结合蛋白的计算策略，这些蛋白能识别一系列相关配体。他们专注于为荧光显微镜结合荧光团，尽管该方法在其他需要设计对配体家族共享关键特征具有极高特异性、同时赋予分子其他部分广泛特异性的蛋白质的应用中也应有用。该项目始于几位生物学家向蛋白质设计师提出挑战，要求创造一种荧光标签，以满足现有蛋白质工程工具未能满足的成像需求。

他们对从哺乳动物细胞到嗜极生物的成像应用所期望的"理想特性清单"包括：（1）高亮度和光稳定性，具有单分子灵敏度；（2）对荧光团家族具有广泛特异性，特别是远红发射和荧光发生的；（3）可逆结合，用于光子密集型成像中的延长成像持续时间；（4）比FPs和HaloTag更小的尺寸；（5）极端热稳定性，以提供第一类用于研究嗜极生物的标签；以及（6）与现有标签的正交性，用于多路复用测量（图1A）。虽然已有结合锌卟啉和FP发色团类似物等荧光团的从头设计蛋白被报道，但它们尚未被广泛用作荧光标签，因为它们缺乏其中一些理想特性。因此，他们旨在设计结合罗丹明衍生物的蛋白质——罗丹明是一类广泛使用的小分子荧光团，正不断被优化以获得更优性能。他们的目标是设计泛罗丹明结合蛋白，既着眼于现有罗丹明衍生物，也着眼于未来研究中可能被设计的衍生物。

罗丹明在非荧光的内酯（L）形式和荧光的两性离子（Z）形式之间处于平衡状态，其中内酯转化为一个极性的羧苯基——他们选择它作为罗丹明结合蛋白设计中的关键元素。内酯与开环羧酸盐之间的平衡常数K_L-Z决定了重要的性质，如生物利用度和荧光发生性。L形式是非荧光的，而开环羧酸盐则发出明亮的荧光。在此，他们开发了一种计算策略，特异性地靶向一系列罗丹明衍生物中的极性荧光羧苯基和氧杂蒽部分，同时容忍染料分子其他部分——这些部分经常被改变以表现出适用于不同应用的理想荧光特性——的取代。

10. Cell：Tabula Sapiens 2.0发布！超110万细胞覆盖28种组织，迄今最全面人类单细胞转录组参考图谱问世

DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.010

单细胞转录组图谱正在为人类生物学提供大量新见解，包括细胞类型的分子定义、疾病相关基因的细胞类型特异性表达，以及跨组织共享细胞类型（尤其是免疫系统）之间的关系。这些图谱是强大的参考工具，其在生物学中的应用才刚刚开始被探索。许多此前只能在整体组织层面解决的问题，现在可以以细胞类型特异性方式得到解答，从而产生重要的新见解。

此前的研究工作侧重于创建参考性人类细胞图谱，称为Tabula Sapiens 1.0，包含来自不同供体、24种不同器官和组织的数据。在Tabula Sapiens 2.0中，研究团队如今将细胞数量和具有多器官贡献的供体数量均增加了一倍，从而增加了遗传背景、年龄和表观遗传效应得到控制的组织和供体数量。

具体来说，他们报告了来自9名新供体的数据，包括1名供体的20种组织、1名供体的18种组织、1名供体的15种组织、1名供体的2种组织和5名各1种组织的供体。更新后的合并Tabula Sapiens数据集包含来自膀胱、血液、骨髓、眼、耳、脂肪、心脏、肾脏、大肠、肝脏、肺、淋巴结、乳腺、肌肉、卵巢、胰腺、前列腺、唾液腺、皮肤、小肠、脾脏、胃、睾丸、胸腺、舌、气管、子宫和血管系统的超过110万个细胞。单细胞转录组通过液滴微流控乳液（1,093,048个细胞）和荧光激活细胞分选至孔板（43,170个细胞）从活细胞中获得。

为了说明该参考数据集的实用性，研究团队进行了两项全转录组表达研究。在第一项中，他们绘制了哪些转录因子（TFs）在特定细胞群体中被转录，揭示了超过一千个调控蛋白的细胞类型关联，并提示了它们功能贡献的先前未知方面。在第二项研究中，他们在整个数据集中检查了与衰老相关的细胞特征，揭示了表达衰老标志物的细胞在以器官和细胞类型特异性模式中使用了哪些常见的基因表达模块。该数据集是公开可用的，他们还创建了一个基于AI的工具来探索供体的临床病史。（生物谷Bioon.com）