Nature子刊：发现治疗肺癌新的分子靶点，药物联用能增强杀伤效果，还可拓展到其他癌症类型

如今，肺癌在全球范围内仍然是发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织公布的数据显示，2020 年全球肺癌新发患者约 220 万例，导致死亡患者约 179 万例，但现阶段针对肺癌的治疗仍然面临重大挑战。

近日，来自澳大利亚国立大学（ANU）和彼得-麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的联合研究小组，基于小鼠模型发现一种名为“Menin”的蛋白质会导致癌细胞中特定基因的异常失活，而靶向 Menin 蛋白可以重新激活这些基因，这项发现或将会为肺癌和淋巴瘤等癌症的治疗带来更有效的方法。

目前，这项研究已经以“Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes”为题发表在 Nature Cell Biology 上。

（来源：Nature Cell Biology）

癌症的标志之一是基因的正常调节被破坏，这导致癌细胞的外观和行为与正常细胞有所不同，然而癌细胞可以关闭某些基因使其处于休眠状态，通过使特定的免疫基因失活，一些癌症能够逃避免疫系统的监测，导致癌细胞变得“不可见”，而这也使得癌症生长迅速并变得更具侵袭性。

据了解，Menin 蛋白由 MEN1 基因编码，主要存在于细胞核中。作为一种支架蛋白，Menin 蛋白在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨的发育以及造血等生物学途径中发挥关键作用。

“先前有研究认为，Menin 蛋白可以激活基因，然而，我们的研究出人意料地发现 Menin 蛋白的作用是使这些基因处于非活性的休眠状态。通过使用药物靶向 Menin 蛋白可以重新激活这些基因，使癌细胞再次变得“可见”，并让免疫系统寻找并摧毁这些癌细胞。这也就意味着，通过敲除 Menin 蛋白就可以再次激活免疫基因，而这对于帮助免疫系统监测和杀灭癌细胞非常重要。”该论文的通讯作者、澳大利亚国立大学 Marian Burr 博士说道。

▲图｜澳大利亚国立大学健康与医学院 Marian Burr 博士（来源：ANU）

Marian Burr 在剑桥大学获得博士学位，目前她是澳大利亚国立大学健康与医学院的研究员兼实验室负责人，她课题组的研究主要围绕癌细胞逃避免疫系统监测导致肿瘤发展和进展的分子机制，采用 CRISPR 基因编辑技术以及基因组和蛋白质组学技术，发现新的治疗靶点，以增强癌细胞的免疫识别。

▲图｜靶向 Menin 蛋白增强多能干细胞中二价基因的去阻遏（来源：Nature Cell Biology）

研究人员在论文中指出，靶向 Menin 蛋白后，活性基因中 KMT2A 的释放改变了二价基因上 polycomb 和 KMT2A 的平衡，进而促进了基因激活，换句话说，Menin 蛋白的缺失或药理学抑制，能够导致癌细胞和多能干细胞中二价基因的去阻遏（使阻遏物失活从而使原先受阻遏的基因得以表达）。

“与此同时，抑制 Menin 的特异性药物已经开发出来，目前正在针对特定形式的白血病开展临床试验。”Marian Burr 指出。

据了解，Menin 抑制剂对 NPM1 突变（NPM1c）的白血病起到一定的治疗效果，NPM1 突变在急性髓系白血病（AML）患者中约占 20-30%，因此开发高效 Menin 抑制剂将为该亚型患者的治疗带来希望。比如，Syndax Pharmaceuticals 公司开发的 Revumenib 药物。

据悉，Revumenib 为一种强效、选择性的小分子 Menin 抑制剂，目前正在开发用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病，以及 NPM1 突变型急性髓系白血病。在临床前研究中，Revumenib 治疗导致无事件生存期超过 1 年，8 个模型中有 7 个从该药剂的单一治疗中获益，值得一提的是，该药物还获得了美国 FDA 的孤儿药认定，用于治疗成人和儿童急性髓系白血病。

“我们的研究发现拓展了这些药物的潜在临床用途。我们已经证明，Menin 抑制剂可以与其他现有治疗方法联合使用，以增强对淋巴瘤和肺癌细胞的杀伤效果。我们相信这些药物也可能对其他类型的癌症有效。”Marian Burr 表示。

“此次我们的这些新发现将有助于研究人员能够更深入、更广泛地了解细胞功能，同时也对许多不同的研究领域都产生重大影响，因为我们需要了解细胞‘如何做出决定并改变自身行为方式’，以便找到治疗癌症的新方法。”该研究的参与者、彼得-麦卡勒姆癌症中心 Mark Dawson 教授说道。