Cell：给失效的抗菌药配上“钥匙”！李慧林等团队合作破解真菌耐药新机制：天然产物锁定脂质翻转酶，助力经典抗真菌药“重获新生”

真菌感染每年造成数百万人死亡，由于治疗选择有限和耐药性上升，治疗具有挑战性。隐球菌对最新一代的抗真菌药物棘白菌素（echinocandins）具有内在耐药性，而臭名昭著的全球威胁——耳念珠菌（Candida auris）的耐药性也越来越强。

2025年12月31日，加拿大麦克马斯特大学Gerard D. Wright及美国范安德尔研究所李慧林共同通讯在Cell 在线发表题为“Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi”的研究论文，该研究进行了天然产物筛选，以恢复刺白菌素对新型隐球菌H99的杀真菌活性，并鉴定出丁唑醇A（butyrolactol A），它可以恢复刺白菌素对耐药真菌病原体的功效，包括耐多药的耳念珠菌。

作用模式研究表明，丁唑醇A抑制磷脂翻转酶Apt1-Cdc50，阻断磷脂转运。Apt1-丁唑醇A配合物的冷冻电子显微镜分析显示，翻转酶（flippase ）被困在一个死端状态。Apt1抑制破坏膜不对称、囊泡运输和细胞骨架组织，从而增强棘白菌素的摄取和效力。本研究确定了脂质翻转酶作为有希望的抗真菌靶点，并展示了重新研究天然产物以扩大抗真菌武器库和对抗耐药性的潜力。

真菌感染影响全世界10亿多人，每年造成380万人死亡，其中250万人直接死于真菌疾病，超过结核病和疟疾。世界卫生组织（WHO）和美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了全球对耐多药真菌病原体的关注，如念珠菌，这对健康构成了严重且日益严重的威胁。在最重要的真菌病原体中，隐球菌属的物种会导致危及生命的脑膜炎、肺炎和其他中枢神经系统疾病。隐球菌性脑膜炎是艾滋病患者中最普遍的弥散性真菌疾病，每年造成约15%的艾滋病相关死亡（181000人），如果感染得不到治疗，死亡率接近100%。

尽管真菌感染对人类健康有重大影响，但治疗选择仅限于临床批准使用的三种主要药物类别。两性霉素B （AMB）等多烯结合真菌膜固醇麦角甾醇（ERG），仍然是隐球菌病的一线治疗方法，但其使用受到严重毒性（包括溶血）的限制。唑类药物是另一类常用的药物，以ERG生物合成为目标，但通常具有抑菌作用，促进耐药性的发展。虽然嘧啶类抗代谢物5-氟胞嘧啶可以有效地与唑类或AMB配对，但由于耐药性的迅速出现，其单药治疗被排除。最新的抗真菌类，棘白菌素，对隐球菌是无效的，耐药的耳念珠菌越来越普遍。

文章模式图（图源自Cell ）

棘白菌素，如半合成药物caspofungin（卡泊芬净），抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶亚基Fks1，该亚基聚合大多数真菌细胞壁的必需多糖成分，导致真菌细胞裂解。哺乳动物细胞缺乏细胞壁，使得棘白菌素成为成功的低毒抗真菌药物。在新生隐球菌中，FKS1基因对真菌的生存能力至关重要，纯化的隐球菌β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶在体外被棘白菌素抑制。然而，隐球菌对棘白菌素治疗具有内在抗性，部分原因是细胞分裂控制蛋白50 （Cdc50）的作用，这是一种二元脂质翻转酶复合物的非催化亚基。

用抗真菌肽靶向Cdc50的细胞外环，适度提高CAP活性，分数抑制浓度指数（FICI）为0.5，证明了通过抑制Cdc50使隐球菌对CAP敏感的潜在策略。鉴定克服棘白菌素耐药的佐剂为这类隐球菌感染提供了机会，并恢复其对其他耐药真菌病原体的功效。该研究报告了丁唑醇a （BLA）的发现，这是一种聚酮类抗真菌天然产物，通过抑制Apt1-Cdc50磷脂翻转酶复合物，意外地增强了刺白菌素对隐球菌和多重耐药念珠菌的活性。它通过氨基磷脂运输维持膜的不对称性。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01371-6