JEM论文利用导管直递CAR-T细胞：精准打击膀胱癌，保膀胱治疗迎来新希望

威尔·康奈尔医学院、西达赛奈医疗中心和罗斯威尔帕克综合癌症中心的研究人员开发出基因工程改造的CAR-T细胞，能够特异性靶向并杀死膀胱癌细胞。该研究发表于《Journal of Experimental Medicine》，证明通过导管直接将CAR-T细胞递送至膀胱内，可有效控制小鼠体内的膀胱肿瘤，为人类采用类似疗法带来了希望。

全球每年约有60万例膀胱癌新发病例，其中仅美国就有约8万例。目前的治疗通常包括手术切除肿瘤，随后辅以化疗或免疫治疗。但这些方法复发率和进展率较高，往往最终需要完全切除膀胱——这是一项改变患者生活的手术，可导致严重并发症。

“对于高危膀胱癌患者，治疗选择历来有限、致残率高且彻底改变生活。这一现实推动了我们重新重视开发有效的保膀胱治疗策略。”该研究第一作者Parwiz Abrahimi说。他在纽约威尔·康奈尔医学院完成了这项研究，目前是洛杉矶西达赛奈医疗中心的泌尿肿瘤科医生。

这项新的JEM研究由威尔·康奈尔医学院的Taha Merghoub教授和Jedd Wolchok教授，以及纽约州布法罗罗斯威尔帕克综合癌症中心的Renier J. Brentjens教授共同领导。

靶向膀胱癌标志物

CAR-T细胞——即经过基因工程改造、表达人工受体蛋白以特异性靶向癌细胞的免疫细胞——已成功用于治疗多种血癌。但它们在实体瘤中的疗效迄今有限，原因包括肿瘤浸润不良和脱靶毒性等挑战。

Abrahimi团队试图通过制备对膀胱癌细胞具有高度特异性的CAR-T细胞，然后通过导管（即膀胱内灌注）将其直接递送到膀胱中来克服这些问题。

研究人员生成了能够识别名为MUC16蛋白的CAR-T细胞。该蛋白在许多膀胱癌细胞表面高表达（包括对现有疗法耐药的类型），但在正常膀胱细胞和其他健康组织中基本不表达。这些CAR-T细胞能够在实验室中杀死由患者来源的膀胱癌细胞培养出的MUC16阳性肿瘤。

直接递送是关键

团队随后测试了这些CAR-T细胞控制植入小鼠膀胱中的人膀胱癌细胞生长的能力。静脉给药时，CAR-T细胞无效。然而，当通过膀胱内递送时，它们减少了肿瘤生长并延长了生存期。

当直接注入膀胱时，CAR-T细胞无法扩散到身体其他部位，从而最大程度降低了其他组织发生副作用的风险。

“实体瘤的工程化T细胞开发一直具有挑战性，部分原因是潜在靶抗原在正常组织中也有表达。”Wolchok说。“使用区域性递送系统使我们能够克服这一障碍，并有望离CAR和转基因T细胞在常见实体瘤（如膀胱癌）中的更广泛应用更近一步。”

保膀胱治疗路径

“我们的研究确立MUC16是膀胱癌CAR-T细胞疗法的一个临床相关靶点，并强调膀胱内灌注——泌尿外科实践中常用的给药途径，是一种可行、有效且易于实施的过继性CAR-T细胞转移策略。”Merghoub说。

“这种方法既可用于膀胱癌的初始治疗，也可用于难治性肿瘤亚型，为那些除膀胱切除外治疗选择有限的患者提供了一种有吸引力的治疗选择。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Abrahimi, et al. Intravesical mesothelin-based CAR T cells targeting MUC16 effectively control bladder cancer in preclinical models, Journal of Experimental Medicine (2026). DOI: 10.1084/jem.20250699.