Autophagy：汕头大学等研究团队发现减轻骨关节炎的进展的潜在新策略

巨自噬/自噬是一种高度保守的细胞降解与循环过程，通过选择性清除受损蛋白质、细胞器及入侵病原体，对维持细胞稳态至关重要。自噬失调与多种退行性疾病的发病机制相关，包括骨关节炎（OA）。

在健康的软骨细胞中，自噬通过清除受损细胞器和错误折叠蛋白发挥保护作用，从而维持软骨完整性并阻止OA发生。然而，在衰老或受OA影响的软骨细胞中，自噬同时表现出保护性作用和潜在的细胞毒性效。尽管调控自噬为OA治疗提供了有前景的策略，但其参与OA进展的分子机制在很大程度上仍未阐明。

由衰老、关节创伤或慢性应激驱动的软骨细胞衰老，日益被认为是OA发病机制的核心因素。衰老软骨细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），其特征是分泌促炎性趋化因子、细胞因子、蛋白酶及生长因子，这些物质会加剧关节退变与破坏。鉴于细胞衰老对关节完整性的有害影响，靶向软骨细胞衰老相关通路对OA治疗具有重要潜力。

MAPK/JNK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的持续激活通过放大应激信号、基质降解和炎症反应促进OA进展。因此，MAPK/JNK通路已被确定为OA的一个有前景的治疗靶点。

该通路由上游激酶激酶（MAP2Ks）介导，尤其是MAP2K4/MKK4（丝裂原活化蛋白激酶激酶4）和MAP2K7/MKK7（丝裂原活化蛋白激酶激酶7）。近期研究报道，机械负荷过载会激活MAP2K7-MAPK/JNK轴，从而促进软骨细胞衰老和软骨降解。

然而，MAP2K4/MKK4在调控MAPK/JNK驱动的软骨细胞衰老及OA进展中的具体作用尚不清楚。此外，MAPK/JNK信号也参与多种刺激诱导的自噬过程，提示其可能在OA发病机制中作为连接自噬与软骨细胞衰老的关键环节。因此，增强自噬以抑制MAP2K4/MKK4-MAP2K7/MKK7-MAPK/JNK信号轴，可能代表一种延缓软骨细胞衰老、减缓OA发展的潜在策略。

莴苣苦苷（LCP）可抑制小鼠骨关节炎的进展和软骨退变（图片源自Autophagy ）

选择性自噬依赖于货物受体识别特定底物进行靶向降解。其中，CCDC50（含卷曲螺旋结构域50）近期被提出作为一种新型自噬受体，参与多种细胞过程，包括生长因子信号传导、炎症、细胞凋亡及细胞死亡。尽管功能多样，但CCDC50在选择性自噬及OA发病机制中的作用尚未阐明，且调控其活性的分子机制仍知之甚少。

蛋白质棕榈酰化是指通过硫酯键将脂肪酸链可逆地连接到蛋白质半胱氨酸残基上的过程。这种动态修饰调控着关键的细胞过程，包括蛋白质稳定性、亚细胞定位、膜运输、蛋白质-蛋白质交互作用及酶活性。

棕榈酰化由一类含有保守Asp-His-His-Cys（DHHC）基序的蛋白质酰基转移酶（PATs）催化。在人类和小鼠中已鉴定出23种ZDHHC（含锌指及DHHC结构域）亚型，每种都具有不同的底物特异性和催化效率。PAT活性失调及异常棕榈酰化与多种疾病相关，包括癌症、神经退行性疾病、炎症及免疫紊乱，这凸显了靶向ZDHHC酶的治疗潜力。

然而，棕榈酰化在OA进展中的作用，特别是在选择性自噬背景下的作用，仍很大程度上未被探索。

莴苣苦素（LCP）是一种主要从毒莴苣和菊苣中提取的倍半萜内酯，具有多种药理特性，包括抗炎、镇痛及促进神经突生长等作用。尽管已有报道称多种天然化合物可通过调控软骨细胞自噬缓解OA进展，但LCP在此背景下的具体作用仍不明确。近期研究提示，LCP可能激活自噬并减轻慢性炎症，这使其成为OA干预的潜在候选分子。

基于上述发现，作者提出假设：LCP通过促进CCDC50棕榈酰化，进而促进MAP2K4/MKK4的选择性自噬降解，从而抑制MAPK/JNK介导的软骨细胞衰老及OA进展。本研究旨在阐明LCP通过ZDHHC-CCDC50轴调控选择性自噬的分子机制，为自噬介导的MAPK/JNK信号在软骨细胞衰老中的调控提供新见解，并揭示其在OA治疗中的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2601041