器官“管道”成型密码破解！Nat Cell Biol：三大因素决定管腔形态，囊性疾病治疗迎新思路

人体器官中有许多充满液体的腔隙，医学上称为 “管腔”。这些管腔构成了器官内部的运输网络——在胰腺中，它们形成复杂的导管系统，将消化酶输送到小肠；在肺部，它们分枝成细小的气道；在肾脏，它们编织成精细的收集管。胰腺疾病是全球重大健康负担，仅胰腺癌每年就导致约 50 万人死亡，而许多胰腺疾病都与导管系统异常密切相关。但令人惊讶的是，科学家至今仍不完全明白：这些管腔是如何形成特定形状的？

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Permeability-driven pressure and cell proliferation control lumen morphogenesis in pancreatic organoids”的研究报告中，德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所等机构的科学家们通过研究利用胰腺类器官模型揭开了这个谜题的关键一角。

过去的研究多局限于形成单一球状管腔的简化模型，就像吹气球一样简单。但真实器官中的管腔形态复杂得多——它们分枝、连接、形成精细的网络。研究人员使用胰腺类器官解决了这一难题，这类在培养皿中生长的微型器官，能高度模拟真实器官的生理特征，展现出从简单球体到复杂管网的各种管腔形态。研究结果表明，胰腺类器官中管腔的形状和结构，取决于细胞增殖速度、管腔内压力以及管腔周围上皮细胞的通透性这三大核心因素，三者的动态平衡最终塑造了管腔的最终形态。

这项研究的独特之处在于计算机模拟与实验验证的完美结合。研究人员采用计算相场建模与类器官实验相结合的方法，模拟了管腔形成的动态过程，所开发的模型能测量和预测关键参数对管腔形状的影响，进而为实验提供精准反馈。他们发现，管腔形态的核心决定因素是细胞周期持续时间与管腔压力之间的平衡：当压力低而增殖率高时，就会产生复杂形状的管腔；反之，高压力与低增殖则更容易形成球形管腔。

更令人振奋的是，通过人为操纵增殖速度和管腔压力，无论是在计算机模拟中还是体外实验里，都能改变甚至逆转管腔的发育过程，实现从球形到复杂管网的形态转换。

这三大因素的相互作用，就像一场 “拔河比赛”，共同决定管腔的最终形态。首先是细胞增殖速度：细胞分裂越快，新的管腔会在细胞分裂的脱落点不断形成，管腔形态就越容易变得复杂；其次是管腔压力：内部压力越高，管腔越趋向于球形，这和吹气球的原理相似，压力会让管腔尽量减小表面积与体积比，形成最稳定的球状结构；最后是上皮通透性：管腔周围的上皮细胞层越 “漏”，管腔内的液体越容易渗出，压力也就越低，形态也就越容易向复杂的分枝状发展。

研究人员通过实验证实，增加上皮通透性会直接降低管腔压力，促使管腔从球形转变为复杂形态。而在胰腺的正常发育过程中，上皮最初是可渗透的，随后会逐渐 “密封”，如果在后期阶段人为增加通透性，就会损害导管的正常形态发生，这也说明通透性的动态变化时机对器官发育至关重要。

胰腺分支状与球形类器官中的管腔形态和拓扑轨迹存在差异

这一发现的意义远不止于满足科学好奇心，理解正常管腔的形成机制，是诊断和治疗相关疾病的基础。许多常见疾病，如多囊肾病、多囊肝病、胰腺囊肿等，都与管腔形态异常密切相关。这项研究揭示的调控机制，不仅能帮助我们理解胰腺等具有狭窄互连导管的器官是如何发育的，还能解释常见囊性疾病如何影响这些器官的结构与功能。研究人员建立的模型系统不仅可用于器官发育和组织工程研究，还能用于测试不同药物对疾病的影响，为催生新的治疗方法提供支撑。

对于快速发展的组织工程和再生医学领域，这项研究提供了宝贵的设计原则。研究人员比喻道，如果你想在实验室 “建造” 一个功能性的微型胰腺，现在已经知道需要控制哪些核心参数——就像建筑师需要考虑材料强度、承重和通风一样，组织工程师需要精准调节细胞增殖速度、管腔内压力和上皮通透性。这一发现有望推动人造器官的研发进程，让科学家能够更精确地控制类器官和组织的内部结构。

虽然这项研究聚焦于胰腺类器官，但其揭示的原理可能适用于所有具有分支管腔系统的器官，包括肺、肝、肾、乳腺等。研究强调了增殖、压力和通透性如何协同调控管腔形状，为组织工程和囊性疾病治疗提供了全新见解。下一步，研究人员计划探索这三个因素在其他器官系统中是否同样重要，以及如何利用这些知识开发新的诊断工具和治疗方法。随着科学家对器官形态发生的理解日益深入，或许不久的将来，我们不仅能更好地治疗囊性疾病，还能在实验室中 “定制” 功能性组织，为器官移植和再生医学开辟全新途径。这项关于胰腺 “管道” 如何成型的研究，就像一把钥匙，为我们打开了理解整个身体 “内部建筑学” 的大门。

参考文献：

Lee, B.H., Fuji, K., Petzold, H. et al. Permeability-driven pressure and cell proliferation control lumen morphogenesis in pancreatic organoids. Nat Cell Biol 28, 113–124 (2026). doi：10.1038/s41556-025-01832-5