Nature：mRNA疫苗激活免疫的“替补队员”浮出水面，癌症防御或有了双保险！

全球每年新发癌症病例接近2000万，其中相当一部分患者对现有免疫疗法响应欠佳。mRNA疫苗技术因新冠疫情的考验而加速成熟，如今正被迅速转向肿瘤治疗领域，针对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多种癌症的临床试验已在推进中。然而，这类疫苗如何精准“唤醒”免疫系统，尤其是如何调动杀伤性T细胞攻击肿瘤，其中的关键环节尚未被完全解析。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8 T cell priming”的研究报告中，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究揭示了其中的一个意外机制：mRNA癌症疫苗并不依赖单一“主力”免疫细胞，而是动用了藏于幕后的“替补队员”，且两者均可独立发挥抗肿瘤作用。

这项研究中，研究人员聚焦于一类名为树突状细胞的免疫“哨兵”，传统观点认为，树突状细胞的一个特定亚型——cDC1，是呈递抗原给杀伤性T细胞的核心执行者，在病毒感染或传统蛋白疫苗中，cDC1凭借其独特的交叉呈递能力被认为不可或缺，但针对mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）疫苗，这一假设是否成立，此前并无定论。

为验证这一点，研究人员构建了特异性缺失cDC1细胞的小鼠模型，并给予mRNA癌症疫苗免疫。结果令人意外：即便没有cDC1，小鼠仍然产生了强劲的T细胞反应，并能成功清除移植的肉瘤肿瘤。显然，另有“援军”填补了空缺。进一步追踪发现，这支“替补”正是cDC2细胞—过去被认为主要负责辅助性T细胞活化，在杀伤性免疫中并不被寄予厚望。

更精细的实验揭示，cDC2激活T细胞的方式与传统路径迥异，它并不直接摄取mRNA并自行生产抗原，而是通过一种被称为“交叉着装”（cross-dressing）的间接途径—先从其他非造血细胞表面“借用”已经加工好的肽段-MHC-I分子复合物，再将其呈递给T细胞。这一过程依赖于I型干扰素信号，并且独立于经典的cDC1依赖的交叉呈递通路。换句话说，mRNA疫苗同时驾驭了两条独立的抗原呈递线路：一条由cDC1主导，另一条由cDC2通过“交叉着装”完成。两者均可独立启动抗肿瘤免疫应答，且各自激活的T细胞在分子表型上存在细微差异，暗示它们在免疫应答中可能扮演互补角色。

这项发现纠正了长期以来“唯cDC1论”的认识偏差，也解释了为何mRNA疫苗在临床前和早期临床中表现出的免疫原性，有时超出基于传统抗原呈递理论的预期。值得注意的是，研究还指出，通过“交叉着装”途径，mRNA疫苗甚至可能激活针对非疫苗编码抗原的T细胞，这为疫苗诱导的免疫应答广度提供了新的解释维度。

对于处于研发快车道上的mRNA癌症疫苗而言，这份“备用方案”的存在无疑是一则利好消息。它意味着即便肿瘤微环境或个体免疫状态导致某一树突状细胞亚群功能受损，另一亚群仍可能“补位”支撑免疫应答，从而提升了疫苗策略的稳健性。同时，这一机制也为后续优化疫苗配方、调整给药方案或联合免疫检查点抑制剂提供了明晰的生物学依据，例如，如何协同激活cDC1和cDC2两条路径，或如何增强“交叉着装”的效率，都可能成为疫苗效能提升的突破口。

当然，该研究基于小鼠模型，人类免疫系统中树突状细胞亚群的功能分工更为复杂，cDC2的异质性也可能影响其“替补”效能。但至少，科学家不再将mRNA疫苗的抗癌希望全部押注在单一细胞类型上，两条腿走路，总比单脚跳要稳当得多，对于正翘首以盼新一代癌症疗法的患者和临床医生来说，这个隐藏在免疫系统深处的“双保险”机制，无疑增添了多一分信心和底气。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature 654, 485–494 (2026). doi：10.1038/s41586-026-10353-6