坏蛋白降了近七成！首款国产渐冻症靶向药登上《Nature Medicine》

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性神经退行性疾病，部分由超氧化物歧化酶1（SOD1）的功能获得性突变引起。

2026年7月15日，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家王伊龙教授和中美瑞康创始人兼首席执行官李龙承博士团队在Nature Medicine上在线发表题为“Oligonucleotide–siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial”的研究论文。该研究利用辅助性寡核苷酸偶联平台，开发了一种靶向SOD1的小干扰RNA——RAG-17，以增强其中枢神经系统（CNS）递送效率。临床前研究显示，在SOD1G93A ALS啮齿动物模型中，即使处于晚期治疗阶段，RAG-17仍能挽救运动神经元变性、延缓疾病进展、保留运动功能并延长生存期。在食蟹猴中，鞘内注射RAG-17可导致中枢神经系统SOD1信使RNA及脑脊液（CSF）中蛋白质水平呈剂量依赖性且持久的降低。

在一项针对SOD1-ALS患者（n=6）的首个人体试验中，受试者被分配至两个队列：队列1（n=3）接受初始剂量60 mg（共7次给药），队列2（n=3）接受初始剂量90 mg（共6次给药）。剂量以30 mg为梯度逐步递增至维持剂量：150 mg（n=5）或180 mg（n=1）。据此，主要安全性终点已达到，显示出可接受的安全性和耐受性。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为33%（6例中的2例）。所有TEAE均为轻度至中度，包括肌肉震颤（2例）和丙氨酸氨基转移酶升高（1例），且均已消退。未报告严重不良事件。此外，实验室参数、生命体征、ALS功能评定量表修订版评分、体格或神经系统检查或心电图均未观察到其他有临床意义的变化。关键次要终点显示，从基线开始，CSF中SOD1水平在队列1（第240天）和队列2（第210天）分别降低69%和56%，血浆神经丝轻链水平在队列1和队列2分别降低62%和52%；研究结束时，无患者需要有创机械通气或死亡。这些结果显示了良好的安全性结局，支持RAG-17用于SOD1-ALS的持续临床评估。临床试验注册号：NCT05903690。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命性神经退行性疾病，其特征是运动神经元（MN）的进行性丧失。由于发病机制尚不明确，目前的治疗选择仍然有限。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变是关键的遗传病因之一，占家族性ALS病例的15%–30%，在所有ALS病例中占比高达2%，且在亚洲人群中患病率更高。这些突变会产生错误折叠的毒性SOD1蛋白，被认为通过“功能获得”机制驱动运动神经元变性。因此，降低突变型SOD1的表达是该亚群ALS患者极具前景的治疗策略。

基于这一理论基础，反义寡核苷酸（ASO）药物托夫生（tofersen）获得加速批准，该药物通过降解SOD1信使RNA（mRNA）发挥作用，其批准主要依据是神经丝轻链（NfL）水平的显著降低。在III期临床试验（VALOR）中，托夫生降低了血浆NfL水平，并且在52周时，早期治疗组与延迟治疗组之间的ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）总分显示出显著差异。真实世界证据进一步表明，部分患者的病情趋于稳定，部分获益可持续至长期治疗阶段。像托夫生这样的单链ASO利用其自身递送特性进入细胞；其他高效的基因沉默策略也在探索之中。

图1.早期或晚期给药RAG17对SOD1G93A小鼠的治疗效果（摘自Nature Genetics）

小干扰RNA（siRNA）通过RNA干扰（RNAi）机制实现强效且持久的基因沉默，然而，如何有效递送至中枢神经系统（CNS）仍然是一个重大挑战。因此，与已获批的多种CNS靶向ASO药物相比，目前仅有少数siRNA项目进入CNS疾病的临床开发阶段。为解决这一问题，作者开发了一种智能化学辅助递送（SCAD）技术，该技术将治疗性siRNA与辅助寡核苷酸（ACO）偶联，以促进细胞摄取和组织分布，从而发挥siRNA的基因敲低能力。作者此前报道，RAG-17（一种SCAD–siRNA，亦称为siSOD1-047M3-AC1VP）在SOD1G93A小鼠模型中展现出显著疗效。

在本研究中，作者表征了RAG-17的临床前特征，包括其在啮齿类动物和非人灵长类动物（NHP）中的稳定性、特异性、药代动力学（PK）及药效学（PD）特性。随后，作者评估了其在SOD1G93A大鼠和小鼠模型中的治疗效果。最后，作者报告了一项人体临床试验，该试验评估了RAG-17在SOD1-ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效，从而对RAG-17从实验室到临床的应用提供了全面的评估。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04491-7