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皮肤伤口愈合的关键调控因子,可作为潜在治疗靶点

来源:生物探索 2023-09-05 09:39

该研究证明了IRF7对成纤维细胞中CTSS的转录激活作用及其作为减轻纤维化的治疗靶点的潜力。然而,它们在伤口修复过程中与其他细胞和分子成分的相互作用,如炎症单核细胞,仍然需要进一步研究。

中国医科大学高兴华、袁正伟及吴严共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“IRF7 and CTSS are pivotal for cutaneous wound healing and may serve as therapeutic targets”的研究论文,该研究表明IRF7和CTSS是皮肤伤口愈合的关键,可以作为治疗靶点。

有趣的是,胎儿无疤痕愈合的能力与年龄有关。与小鼠妊娠早期(胚胎第16天,E16)损伤后的接近正常愈合相比,妊娠晚期(胚胎第18天,E18)伤口愈合有明显的纤维化。导致这种转变的机制在很大程度上是未知的。

从作者的大体和组织学观察来看,E18年龄代表了从无疤痕到疤痕愈合过渡的关键时间点。全层皮肤切除手术后48小时, E16处的胚胎小鼠伤口愈合无不规则性,而E18处的胚胎小鼠显示完全不同的变化。E18显示出密集的胶原重构和明显的炎症细胞积聚。不出所料,与E16伤口相比,E18伤口的胶原束在损伤后48 h呈现瘢痕样结构,FD值较高,L值较低。

研究表明,E18组中存在更突出的白细胞间素6、NF-κB途径和破骨细胞分化的积累。提示它们在从炎症反应到损伤后晚期修复,以及从无疤痕到纤维化和疤痕反应的转变中发挥潜在作用。值得注意的是,在E18组中发现了Toll样受体(TLR)信号通路,并证明TLR信号通路在E18伤口中被全局激活和上调。因此,在胚胎发育后期,TLR信号通路的激活与疤痕的产生之间似乎存在一致的正相关。组织蛋白酶S (Cathepsin S, CTSS)是一种参与TLR信号通路的分泌性蛋白酶,通过RNA测序分析发现,CTSS在E18组差异表达显著,而在E16组差异表达不明显。此外,免疫组化染色显示,在损伤后24小时,E18组CTSS在切除边缘和残余部位的表达显著增加,在那里发现了真皮区域细胞(成纤维细胞和炎症细胞)和细胞间基质的明显阳性染色。

机理模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy)

接下来,作者研究了CTSS对人皮肤成纤维细胞(HSFs)的影响。转染敲低质粒下调CTSS后,I型胶原、III型胶原和纤维连接蛋白的表达均下调。在增生性瘢痕C57B1/6J模型小鼠瘢痕的肉芽化和增殖阶段给予CTSS抑制剂LY3000328。结果显示,连续给药10天,LY3000328显著降低了疤痕生长,抑制率为65.1%,并且减少了疤痕组织厚度。因此,LY3000328处理减少了疤痕组织的横截面积,LY3000328有效抑制了肌成纤维细胞的活化,提示瘢痕形成减少。进一步分析发现,IRF7是上调CTSS的因素之一。IRF7与HSF细胞中CTSS 启动子的内源性结合,过表达的IRF7极大地增强了CTSS mRNA和蛋白质表达。作者进一步证实IRF7与CTSS均在病理性瘢痕——瘢痕疙瘩中表达上调。因此,IRF7和CTSS的过表达可能是瘢痕疙瘩形成的关键因素。研究人员认为在小鼠的切除伤口模型中很难形成瘢痕疙瘩,对人类增生性瘢痕的研究是必要的,但临床样本的获取存在困难。

综上,该研究证明了IRF7对成纤维细胞中CTSS的转录激活作用及其作为减轻纤维化的治疗靶点的潜力。然而,它们在伤口修复过程中与其他细胞和分子成分的相互作用,如炎症单核细胞,仍然需要进一步研究。

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