2026年6月Cell期刊精华

2026年6月份即将结束，6月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：突破终末巨噬细胞局限！基于GMP祖细胞的可再生CAR-巨噬细胞平台问世

doi: 10.1016/j.cell.2026.05.043

在一项新的研究中，研究团队建立了一个基于粒-单核细胞祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor, GMP）的工程化髓系细胞平台。GMP是短寿命、谱系限制的祖细胞，此前尚未作为稳定、可扩增的工程化平台得以应用。通过这项工作，他们证明，通过抑制在体外驱动分化和增殖能力丧失的内在程序，可以实现命运限制的祖细胞状态的长期克隆性扩增，这挑战了培养中持久克隆扩增仅限于干细胞区室的普遍观点。他们确定了化学成分明确的培养条件，使得在体外实现大规模、克隆性扩增的同时，保持稳定的GMP身份和完整的髓系分化潜能。扩增后的GMP易于工程化改造，在过继转移后能够植入造血微环境，并产生一波供者来源的髓系造血，生成在体内具有功能的单核细胞、巨噬细胞和粒细胞。CAR工程化GMP在血液肿瘤和实体瘤模型中均表现出强效的抗原依赖性疗效。他们还开发了一种CAR-Fc架构，可招募宿主Fc受体阳性的吞噬细胞来吞噬CAR结合的靶标，实现抗原转移至内源性APC，并在免疫活性同种异体模型中募集T细胞活化。

在本研究中，他们确立了GMP作为一种可再生且可工程化的髓系平台，克服了基于终末巨噬细胞疗法的关键局限。在化学成分明确的条件下，小鼠GMP和人GMP经历长期克隆性扩增，同时保留祖细胞身份和多谱系髓系分化潜能。扩增后的GMP易于工程化，输注后植入造血微环境，并产生持续供者来源的髓系造血，具有广泛的组织分布和体内长期持久性。CAR工程化GMP来源的髓系细胞介导针对血液肿瘤和实体瘤的强效抗原特异性活性，而IgG Fc结构域的引入进一步能够招募表达宿主Fc受体的吞噬细胞、将抗原转移至内源性APC网络，并在免疫活性同种异体环境中增强抗肿瘤免疫。总之，这些发现将GMP定位为一种可扩展的上游平台，用于工程化髓系免疫治疗。

2.Cell：破解三尖杉生物碱半世纪合成谜题，两种P450酶“分化氧化”生成不同骨架

DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.007

三尖杉属（Cephalotaxus）是红豆杉科（Taxaceae）的一类古老裸子植物，分布于东亚和东南亚。其产生的多种生物碱具有显著抗肿瘤活性。其中，高三尖杉酯碱（HHT） 已被FDA批准用于治疗慢性髓性白血病（CML）和急性髓性白血病（AML），特别是对T315I突变的CML患者有效，是重要的二线治疗药物。由于三尖杉生长缓慢、资源稀少，HHT供应长期依赖植物提取，价格高昂。然而，HHT的规模化生产受到天然植物资源稀缺的严重制约。尽管历经半个多世纪的深入研究，这类生物碱的完整生物合成途径仍未被阐明。

细胞色素P450是植物次生代谢中功能最多样的酶家族，催化羟化、环氧化、脱氢等多种氧化反应。本研究中CfCYP2和CfCYP3尽管序列高度同源，却催化不同的氧化位点和产物，其原因在于关键氨基酸残基的差异。这一发现为理解酶的功能演化和底物/产物特异性调控提供了重要案例，也为通过蛋白质工程改造P450酶来定向生成新的活性化合物提供了可能。

本研究通过全面的多组学分析，并结合一系列化学合成的标准品，成功鉴定了三尖杉酮碱（cephalotaxinone）和高刺酮碱（homoerythratine）生物合成所需的缺失酶。研究还揭示了一个罕见的酶催化现象：两种高度同源的细胞色素P450酶——CfCYP2和CfCYP3，在两种结构迥异的生物碱合成中，分别催化了不同的氧化反应，从而生成不同的骨架结构。研究团队进一步鉴定了影响这种“分化氧化”产物的关键氨基酸残基，并最终在本氏烟草（Nicotiana benthamiana） 中成功重构了这两种生物碱的完整生物合成途径。

3.Cell：CRISPR体内筛选平台揭示17个抗流感宿主基因——RGNEF和LASP1各显神通

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.032

甲型流感病毒是引起季节性流感和全球大流行的主要病原体。病毒进入宿主细胞后，高度依赖宿主细胞的多种蛋白来完成其复制周期，包括病毒吸附、内吞、核内释放、转录复制、组装和出芽。这些被病毒“劫持”的宿主蛋白称为宿主因子。理论上，靶向宿主因子可以产生广谱抗病毒效果，且不易诱导病毒耐药性。

在病毒学研究中，在完整动物模型中对宿主因子进行功能验证始终是一个重大瓶颈。大量体外研究（如细胞系中的siRNA筛选）发现了众多可能参与病毒复制的宿主蛋白，但将这些发现转化为对病毒感染周期和致病机制的深入理解，往往因缺乏便捷、可靠的体内验证手段而受阻。

为攻克这一难题，一个国际研究团队构建了一套系统性的体内筛选平台，专门用于甲型流感病毒研究。该平台包含一个由84种经CRISPR-Cas9基因编辑技术构建的小鼠品系组成的文库，靶向的宿主基因均来自文献报道和体外siRNA筛选的候选列表。

利用这一资源，研究团队成功鉴定出17个宿主基因，当这些基因被敲除后，小鼠表现出对甲型流感病毒感染的显著抗性。进一步针对其中两个基因——Arhgef28（编码蛋白RGNEF） 和 Lasp1的深入研究表明，它们通过截然不同的机制保护宿主：（1）RGNEF缺失：通过抑制病毒在肺部的复制，直接减少病毒载量，从而减轻病理损伤；（2）Lasp1修饰：则通过不依赖病毒复制的途径增强宿主抵抗力，可能涉及调节免疫应答或组织修复。

4.Cell：脑室内 CAR-T 治疗复发性胶质母细胞瘤——NK 细胞激活预示疗效，Treg 是耐药“拦路虎”

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.026

针对复发性胶质母细胞瘤（GBM）的双靶点 CAR-T 细胞疗法，通过直接注入脑脊液（CSF）后，能够引发广泛的免疫应答。其中自然杀伤细胞（NK 细胞）的激活与患者更好的临床结局和更长的总生存期显著相关。而治疗无应答者的脑脊液中，则表现出更高比例的活化调节性 T 细胞（Tregs）以及高基线水平的免疫抑制性髓系细胞。这一发现来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究团队，发表于《细胞》（Cell）杂志。

此前，该团队发表于Nature Medicine杂志上的一项 I 期临床试验（Nature Medicine, 2025, doi:10.1038/s41591-025-03745-0）结果显示，双靶点 CAR-T 疗法在部分复发性 GBM 患者中能够缩小肿瘤并延长生存期，但并非所有患者都有效，且复发仍然常见。

“现在，我们能够在单细胞水平上看到 CAR-T 疗法如何显著改变患者免疫系统的组成，这使我们能够开始探索改进治疗的方法，让更多患者产生应答，并且让应答持续更长时间。”该研究的共同资深作者、癌症生物学助理教授 Dana Silverbush 博士说。

这项研究中，研究人员利用该疗法独特的递送方式，实时监测了免疫系统对治疗的反应。双靶点 CAR-T 细胞通过脑室内（ICV）注射，直接注入患者大脑周围的脑脊液中。这不仅使治疗能够绕过血脑屏障，还为研究人员提供了实时采集患者脑脊液的独特机会。

利用单细胞 RNA 测序技术，研究人员分析了患者在输注前、输注后第 7 天和第 21 天的脑脊液样本。结果发现，CAR-T 疗法在所有患者中都重塑了免疫环境，但重塑的方式并不相同。

肿瘤对治疗有应答的患者，表现为 NK 细胞的激活——NK 细胞是一类能快速识别并摧毁病变细胞的免疫细胞。相反，肿瘤无应答的患者则表现为 Tregs 和免疫抑制性髓系细胞的活性增加——这些细胞会抑制机体免疫反应，帮助肿瘤逃避攻击。

重要的是，Tregs 的扩增与治疗结局密切相关。Treg 水平较高的患者，肿瘤缩小程度较小，表明过度的免疫抑制可能限制了疗法的有效性。

5.Cell：顺铂为何“伤神经”？修复DNA耗尽了核苷酸库，补充脱氧核苷可减轻化疗副作用

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.025

铂类药物（如顺铂）是最常用的细胞毒性抗癌药之一。它们通过在整个基因组中造成 DNA 损伤，抑制快速分裂细胞的 DNA 复制，从而杀死癌细胞。然而，这些药物同样会损伤有丝分裂后的终末分化细胞（如神经元和内耳毛细胞），导致剂量限制性的严重副作用——周围神经病变和耳毒性。目前，我们对于铂类或烷化剂造成的 DNA 损伤如何杀死有丝分裂后细胞知之甚少，因而也缺乏预防或减轻这些化疗毒性作用的明确方法。

顺铂与核苷酸碱基共价结合，主要形成相邻嘌呤之间的链内交联（约占 90-95% 的损伤），少数形成大体积单加合物（约 5%）或链间交联（约 2%）。这些 DNA 加合物扭曲双螺旋，阻断 DNA 复制和转录。细胞主要通过核苷酸切除修复（NER） 清除这些损伤。NER 有两个亚通路：全基因组修复（GG-NER） 和转录偶联修复（TC-NER）。TC-NER 专门清除阻断转录的损伤，由 CSB 蛋白识别停滞的 RNA 聚合酶启动；GG-NER 则在整个基因组中由 XPC 蛋白识别损伤。两个通路最终汇聚到核心 NER 复合物，切除含损伤的约 26 个核苷酸的 DNA 片段，然后通过 DNA 合成和连接填补缺口。

NER 的研究多基于紫外线（UV）诱导的 DNA 损伤。在快速分裂的细胞中，GG-NER 对生存贡献更大；而在有丝分裂后体细胞（如神经元）中，TC-NER 占据主导地位。神经元倾向于将修复活性集中在活跃转录的基因上，而忽略基因间区域的损伤。但这是否意味着 GG-NER 在神经元中完全不活跃？其活性程度如何？分化过程中从 GG-NER 向 TC-NER 的转变机制仍不清楚。

一项新的研究阐明了顺铂损伤在有丝分裂后神经元中的修复过程，并发现 NER 反而导致了这些细胞的死亡——原因是修复过程中消耗了细胞内有限的脱氧核苷三磷酸（dNTP） 库。TC-NER 首先在活跃基因的转录链上清除转录阻断性损伤，消耗了有限的 dNTP。随着 dNTP 耗竭，GG-NER 在全基因组范围内继续修复，但因缺乏 dNTP 无法完成缺口填补，导致大量毒性双链断裂（DSB） 积累，最终引发细胞死亡。

通过药物或遗传手段补充 dNTP，可显著提高神经元对顺铂的抵抗性，并减轻顺铂处理小鼠的神经病变。因此，研究者提出：核苷酸补充是一种保护患者免受化疗所致有丝分裂后组织副作用的策略。

6.Cell 系列：“衰老细胞图谱”首次全景描绘人体衰老细胞，为靶向清除奠定基础

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.028

一个研究联盟建立了一个新的框架，用于识别和编目衰老细胞——那些停止分裂但仍活跃于体内的细胞。由于衰老细胞随年龄增长而积累，并被认为与许多年龄相关疾病有关，研究人员正致力于更好地理解它们在健康和疾病中的作用。在一组由《细胞》（Cell）出版社发布的论文合集中，该联盟展示了首个人体全身衰老细胞综合图谱，这是为开发年龄相关疾病新疗法迈出的基础性一步。

一篇题为“Charting human cellular senescence in aging and disease”的评论文章发表在《细胞》杂志上。关于免疫衰老的空间多组学图谱发表在 Cell Press Blue 上，而 SenCat（衰老原代细胞转录组和蛋白质组目录）发表在《分子细胞》（Molecular Cell）上。

在健康组织中，衰老细胞支持伤口愈合，并通过阻止肿瘤生长发挥防御机制。它们通常被免疫系统清除，但随着免疫功能随年龄下降，衰老细胞在体内积累而未被清除。随着时间的推移，这些细胞释放有害信号，导致慢性疾病和其他年龄相关疾病。虽然清除这些细胞已被证明可以减轻衰老的影响，但它们的稀有性和多样性使得研究变得困难。

为了应对这一挑战，美国国立卫生研究院（NIH）共同基金于 2021 年启动了细胞衰老网络（SenNet） 项目，旨在识别和表征人体全身的衰老细胞。

7.Cell：RNA 不只是信使！3'UTR 充当“伴侣”，帮助数千种关键调控蛋白正确折叠

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.017

蛋白质是细胞执行工作任务的工具。它们几乎承担了每一项重要的细胞任务，从传递信息到控制哪些基因被开启或关闭。为了让蛋白质发挥其各种作用，蛋白质的一级结构（氨基酸序列）理论上决定了其三维结构（安芬森法则）。在大多数情况下，这些氨基酸的特定序列决定了蛋白质的形状，即它将如何折叠。但细胞内拥挤的环境和蛋白质自身的大尺寸、柔性区域可能导致错误折叠或聚集。分子伴侣（如热休克蛋白 Hsp70、Hsp90）是一类帮助其他蛋白质正确折叠的蛋白质。

但现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK）的科学家做出了一项基础性发现，挑战了上述原则——对于数千种关键的调控蛋白（即那些协调哪些基因活跃、哪些基因沉默，最终控制细胞行为的蛋白质）而言，情况并非如此。

分子与细胞生物学家 Christine Mayr 医学博士/哲学博士的实验室研究信使 RNA（mRNA）——这些分子携带编码在我们 DNA 中的蛋白质构建指令，将其运送到核糖体，核糖体再利用这些指令来构建蛋白质。该实验室的最新研究于 6 月 8 日发表在《细胞》（Cell）杂志上，研究表明，mRNA 上长期被忽视的“尾部”区域有助于确保这些关键调控蛋白正确折叠，这是对其角色的全新理解。

“传统观点认为，只有专门的蛋白质充当‘伴侣’，帮助其他蛋白质正确折叠。”Mayr 博士说。她是斯隆·凯特琳研究所（MSK 内的基础科学研究中心）的一名成员。“我们的研究表明，RNA 也可以做到这一点，而且 mRNA 作为自己的一类重要、难以折叠的蛋白质的伴侣。”

8.Cell：生发中心并非精准“筛选机器”，而更像“赌场”？！

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.013

一项追踪小鼠超过 100 个生发中心（germinal centers）内数千个 B 细胞的新研究，揭示了免疫系统如何持续产生高效抗体。这些发现推翻了对生发中心功能的长期固有认识，表明它们比过去认为的要“挑剔”得多，同时挑战了“抗体优化主要由少数最成功 B 细胞的罕见生长‘爆发’驱动”这一观点。该研究成果发表在《细胞》（Cell）杂志上。

在生发中心内部，B 细胞快速突变并相互竞争，以产生与病原体结合能力越来越好的抗体。这使 B 细胞承受着优化单一性状的巨大压力：结合亲和力，即抗体识别其靶标的能力。

但它们如何实现这一壮举在很大程度上仍是一个悬而未决的问题。由于弱 B 细胞和强 B 细胞常常在生发中心内并存，科学家长期以来一直想知道，免疫系统是否会暂时保留较弱的细胞，以备它们日后获得有用突变。

克隆爆发（clonal bursts）现象——单个 B 细胞的后代迅速占领整个生发中心，也尚未得到充分理解。

为了进行研究，Victora 的团队对小鼠进行了基因工程改造，使所有竞争的 B 细胞都从相同的抗体序列开始，从而使他们能够同时在大约 100 多个生发中心上重放一个单一的进化过程。“我们把它简化到了极致，”他说，“并探究导致更强抗体的确切突变序列的可重复性如何。”

9.Cell：血液中 14 种蛋白勾勒肺部“炎症指纹”，提前五年预警肺癌风险

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.005

随着年龄增长，我们的细胞会获得致癌突变，但仅有突变很少足以启动肿瘤。一个环境触发因素——例如暴露于内燃机、燃煤和香烟烟雾等来源的空气污染——可能是使突变细胞转变为癌症所必需的。目前，肺癌筛查仅提供给超过特定年龄且有吸烟史的人群，这遗漏了从不吸烟者以及暴露于高水平污染物、也可能面临患病风险的个体。

研究团队此前的研究已表明，空气污染可通过引起炎症并唤醒携带突变的休眠细胞来驱动癌症。在该基础上，研究团队（受英国国家健康与护理研究所 UCLH 生物医学研究中心资助）旨在找到一种能够更准确预测肺癌的炎症特征，超越仅基于年龄和烟草暴露等生活方式因素的风险评估。

该研究于今日发表在《细胞》（Cell）杂志上。团队将机器学习应用于来自英国生物银行（UK Biobank）超过 48,000 名参与者的血浆蛋白质数据，并使用匹配的癌症登记记录来识别那些后来患上肺癌的人。

除了年龄、吸烟状况和既往肺部疾病史外，机器学习算法还识别出血液中的 14 种关键蛋白质，这些蛋白可以预测五年内未来的肺癌诊断。团队在来自全球的八个数据集中验证了这一蛋白质特征，发现在所有研究中，未来发展为肺癌的患者中该特征均较高，其中一个队列包含非吸烟者。

对患者和动物模型中该特征的分析表明，该特征并非来自肿瘤本身，而是反映了癌症发生前肺部炎症环境的改变。在后来发展为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的人群中，该特征也升高，这支持了它可能捕获了一种共有的、疾病前的肺部炎症状态的观点。

10.Cell：冷冻电镜破解 VPS13A-XKR1 复合物结构，脂质“抄近道”直接跨膜转移

DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.027

在真核细胞中，构成细胞器膜的脂质主要在内质网（ER）合成，然后被重新分配到其他细胞器。长期以来，人们知道细胞内膜之间的脂质转移可以通过囊泡运输实现。但近年认识到，桥状脂质转运蛋白（BLTP）在大量脂质运动（不依赖囊泡）中起着核心和基础作用。BLTP 通过“桥结构域”在紧密并列的细胞器之间跨越，桥结构域上有一条疏水沟槽，脂质可沿此沟槽在细胞器膜之间流动。

BLTP 介导的大量脂质转移被认为是伴随新细胞器（如自噬体）生物发生的膜扩展、囊泡运输途径之外细胞器（如线粒体）的膜维持，以及受损溶酶体膜的修复等过程的关键。BLTP 家族的创始成员 VPS13 蛋白也具有重要的生物医学意义，因为它们的功能障碍会导致神经疾病，如帕金森病（VPS13C）或舞蹈病-棘红细胞增多症（VPS13A）；它们与自噬中起作用的 ATG2 家族一起，是研究最多的 BLTP。

一个新兴的范式（主要基于 VPS13 和 ATG2 蛋白的研究）是：在受体膜上，BLTP 与膜嵌入的 scramblase（一种能在膜双层之间平衡磷脂的蛋白）合作。这种合作使得尽管 BLTP 仅将脂质递送到膜的一个小叶，但膜的两个小叶可同时扩张。在缺乏 BLTP-scramblase 复合物近原子分辨率信息的情况下，控制脂质从桥结构域转移到膜以及 scramblase 在此过程中的作用机制一直难以捉摸。

在一项新的研究中，研究者结合结构和计算方法，研究了 VPS13 家族成员——人 VPS13A 如何与 XK 相关家族中的质膜 scramblase（称为 XK 或 XKR1）合作，以递送脂质。VPS13A 的功能丧失突变导致舞蹈病-棘红细胞增多症，这是一种亨廷顿病样的神经退行性疾病，伴有血液中异常红细胞（棘红细胞）。一种非常相似的疾病——McLeod 综合征，是由 XKR1 的功能丧失突变引起的，这与两者功能合作以及已报道的直接相互作用一致。

此外，VPS13A 和 XKR1 是在 T 细胞中磷脂酰丝氨酸表面暴露所需的基因筛选中排名最高的两个基因，提示一个模型：VPS13A 将磷脂从 ER 递送到质膜，然后 XKR1 将其翻转。VPS13A 也定位于细胞其他位置，如 ER 与线粒体之间的接触点，其功能研究较少。

研究者利用冷冻电镜（cryo-EM）以近原子分辨率（三个不同图谱，分辨率 3.28–3.41 Å）可视化 VPS13A、最近鉴别的可溶性相互作用伴侣钙调蛋白（CaM）以及去垢剂增溶的 XKR1 的复合物。VPS13A 与 XKR1 的相互作用将 VPS13A 的桥结构域定向在紧邻脂双层的位置，并将 VPS13A 固定在 scramblase 附近。分子动力学（MD）模拟表明，该冷冻电镜结构与桥结构域和受体膜的胞质小叶之间稳健的直接脂质转移相容，提示膜特性（如膜张力）可能将脂质递送与 XKR1 的脂质翻转偶联起来。研究者预期，此处描述的关于 VPS13A 脂质递送的机制见解可直接应用于所有 VPS13 和 ATG2 蛋白，以及更广泛的其它 BLTP 家族。

总之，VPS13A/CaM-XKR1 复合物的实验结构和 MD 分析表明，当 VPS13A 与其在受体膜中的结合伙伴 XKR1 对接时，脂质递送被激活，然后脂质直接从 VPS13A 的桥结构域转移到质膜的胞质小叶。VPS13A 的 PH 结构域与 XKR1 的相互作用、VPS13A 的 C 端帽和 VAB 结构域的构象变化，以及 VPS13A 的 ATG2_C 基序中双亲性螺旋的膜插入，对于将桥结构域的末端并置到近端膜是必需的，从而使脂质能够从桥内的疏水环境移动到膜中，而无需其酰基链去溶剂化。研究表明，VPS13A-XKR1 复合物在受体膜（预期发生 VPS13A 桥的脂质转移处）引入了显著的局部膜变形。这些变形影响脂质堆积，并可能降低脂质插入受体膜的能垒。（生物谷Bioon.com）