Nat Biotechnol：巧用大脑“排污管”，新型基因疗法精准投递“修复兵”

治疗累及少突胶质细胞或星形胶质细胞的神经系统疾病，若能精准改造这两类细胞的共同“母体”—神经胶质祖细胞，便能事半功倍。然而，两大“天堑”长期横亘在神经药物面前：一是血脑屏障阻挡了绝大部分大分子药物，二是传统载体进入体内后易在肝脏等外周器官富集，带来安全隐患。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Efficient targeting of human glial progenitor cells in vivo with engineered AAV vectors and glymphatic delivery”的研究报告中，来自罗切斯特大学医学中心等机构的科学家们通过研究绕开血脑屏障，借用大脑自有的类淋巴系统，将经过特殊改造的腺相关病毒载体高效、广泛地递送至小鼠全脑，并实现了对人类胶质细胞的特异性感染。

据世界卫生组织统计，全球有超过5000万人罹患多发性硬化、亨廷顿病等与胶质细胞密切相关的神经系统疾病，其中仅多发性硬化患者就超过280万，且呈年轻化趋势。而在罕见病领域，约半数的儿童脑白质营养不良症由胶质细胞中单基因缺陷引起，这些患儿往往在确诊后数年便面临运动、认知功能的急剧衰退。面对这些“修不好、护不住”的神经退行困境，科学家一直在寻找既能穿越大脑屏障、又能精确“换件”的基因投递方案。

该研究的核心突破在于“两手并举”，第一手是开发了一组专门“认亲”的病毒载体，研究者构建了一个基于AAV5外壳蛋白突变体的病毒库，并在移植了人类神经胶质祖细胞的嵌合小鼠体内进行活体筛选—这些人类祖细胞被特意设计为表达Cre重组酶，一旦被病毒感染便会发出荧光信号。经过几轮“海选”，几株AAV5变体脱颖而出，它们在活体脑环境中对人类胶质祖细胞及其后代（星形胶质细胞和少突胶质细胞）表现出明显偏好，而对小鼠神经元和其他脑细胞则“视而不见”，外周器官的感染更是微乎其微。这种筛选策略的关键在于“在真实战场检验武器”，而非在培养皿中纸上谈兵，因为人类细胞在脑内的分子标记与体外培养时迥然不同。

用于体内靶向人神经胶质祖细胞的衣壳进化型AAV5载体制备

第二手则是借用了大脑自身的“类淋巴运输系统”。这套系统由Maiken Nedergaard教授首次描述，本质上是一套围绕脑血管形成的、由星形胶质细胞终足驱动的脑脊液循环网络，负责清除代谢废物。研究者将优化后的AAV5注入小脑延髓池，并辅以高渗处理，短暂增加脑脊液向脑组织的净流入。这一操作让载体顺着类淋巴通道迅速扩散至全脑实质，避开了血脑屏障的拦截，同时由于药物集中在颅内，外周脏器（尤其是肝脏）的暴露量显著下降，相当于为基因疗法装上了“颅内专用导航”。结果显示，这种递送方式实现了全成年小鼠脑内人类胶质细胞的广泛转基因表达，且脱靶率极低。

该策略的临床转化潜力尤其体现在两类疾病上。其一是儿童溶酶体贮积症等单基因遗传性脑白质病——这类疾病中，胶质细胞因缺乏特定酶而累积毒性底物，若能通过一次性鞘内注射将校正基因送达全脑胶质细胞，便有望从根源上改写疾病轨迹。其二是亨廷顿病等神经退行性疾病，研究人员此前已证明，健康的人类胶质祖细胞能够在竞争中替代病变细胞，这提示即便不直接修复突变基因，通过植入改造后的自身胶质前体也可获得疗效。

当然，从小鼠到人类尚有距离，但该研究至少搭建了一个清晰的技术框架：一方面，活体筛选策略可推广至其他细胞类型和病毒血清型，甚至结合人工智能设计预期靶向性的外壳蛋白；另一方面，类淋巴递送为降低AAV临床剂量、减轻肝毒性提供了可立即测试的解决方案。

正如Steve Goldman博士所言：“过去我们总在血液侧强行敲门，现在我们可以走大脑自己的‘员工通道’，并把工具直接交到需要修复的细胞手中。”这种“绕路不绕远、识人更识面”的思路，或许正是基因疗法走向精准神经修复的务实一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cona, A., Newbold, E., Kesmen, D. et al. Efficient targeting of human glial progenitor cells in vivo with engineered AAV vectors and glymphatic delivery. Nat Biotechnol (2026). doi：10.1038/s41587-026-03185-2