华人学者领衔！腺苷受体“集体作案”！《Science》发现一起促纤维化，一起阻断才有效

心肌纤维化是心脏长期“硬化”的过程：胶原过度沉积，心肌变僵，舒张收缩都变差，是心力衰竭不良预后的独立预测因素。遗憾的是，至今没有一款FDA批准的药能直接逆转心脏纤维化，主要因为缺乏可规模化的人的细胞模型，动物筛选量又太小。

2026年9月24日，斯坦福大学Joseph C. Wu（吴庆明）在Science 在线发表题为“Targeting an atypical G protein–coupled receptor signaling pathway for cardiac fibrosis therapy”的研究论文，该研究用人类诱导多能干细胞（iPSC）搭了一个多维平台：报告基因标记的心肌成纤维细胞负责读“肌成纤维细胞活化”信号，心肌细胞、内皮细胞负责做毒性对照。在7个剂量下筛约4000种生物活性化合物，筛出CGS15943——一种非选择性腺苷受体拮抗剂，抗纤维化作用明显、心脏毒性低。

CGS15943在心肌纤维化中的作用机制（图源自Science ）

为什么非要“非选择性”？因为腺苷受体A1、A2A、A2B在人心肌成纤维细胞都表达，分别偶联不同Gα蛋白、有时信号互相拮抗，所以既往针对单一亚型的拮抗剂结果总是打架。团队用G蛋白生物传感器直接测活细胞里内源受体信号，发现三个亚型有个共同点：都促进游离Gβγ释放，CGS把这一共同反应整体压住。用遗传学方法把Gβγ定向“抓”在成纤维细胞内，小鼠心脏纤维化减少、功能改善，证明Gβγ是功能性介导分子。下游接的是PI3K-AKT和YAP，推动纤维化基因表达和成纤维细胞活化。

心衰时腺苷会升高：压力超负荷小鼠血浆、激活成纤维细胞上清里都积累，且三种AR亚型在纤维化重塑中的小鼠和人心脏里都被上调——相当于“配体和受体一起加码”。CGS在预防性模型中减少纤维化重塑，在治疗性模型中阻止继续进展，单核转录组学显示心脏激活成纤维细胞状态被抑制。

意义在于把矛盾结果统一：不同腺苷受体亚型不必逐个选药，走的是同一条Gβγ支路，因此“一把全拦”比“单打一”更有效。不过证据仍以人iPSC、工程化心肌组织和小鼠为主；CGS15943作为非选择性拮抗剂对血压、心率、神经系统的影响需系统评估，人体转化仍有关键距离。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aej5896