Cell子刊：膀胱癌顺铂耐药的新开关：中山大学陈振华等发现YAP1乳酸化比总蛋白更准预测药效

顺铂为基础化疗方案的耐药问题始终是膀胱癌全身系统有效治疗的核心阻碍，这凸显了研发预测生物标志物与治疗靶点的迫切需求。

2026年7月15日，中山大学陈振华、于安泽、广州胸科医院Jin Xiaohan、阳江市人民医院何京伟共同通讯在Cell Reports在线发表题为“YAP1 lactylation confers cisplatin resistance and prognostic value by suppressing ferroptosis via FOSL1 in bladder cancer”的研究论文。本研究证实YAP1-K90la是一种具备功能效应的翻译后修饰，该修饰可直接诱发顺铂耐药。在多中心临床队列样本中，YAP1-K90la修饰水平升高与不良治疗结局相关；相较于总YAP1蛋白表达水平，该修饰对顺铂药物应答效果的预测能力更优。

机制层面，YAP1-K90la修饰能够促进YAP1入核并增强其转录活性，进而激活一条依赖FOSL1的分子程序，抑制铁死亡并提升细胞在顺铂药物压力下的存活能力。AARS1与SIRT1分别作为YAP1-K90la修饰的“写入酶”与“擦除酶”；SMURF2介导的SIRT1泛素化修饰会稳定YAP1-K90la，最终诱导耐药。利用细胞穿透肽靶向干预YAP1-K90la，可恢复肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，使膀胱癌细胞重新对顺铂敏感。综上，本研究揭示了介导顺铂耐药的YAP1-K90la/FOSL1通路，并证实YAP1-K90la是膀胱癌具备临床转化价值的生物标志物与治疗靶点。

膀胱癌（BCa）仍是全球重大疾病负担，以顺铂为基础的化疗是围手术期及转移性膀胱癌标准全身治疗方案。临床推荐肿瘤分期偏晚患者接受顺铂辅助化疗，该方案可显著延长患者生存期。但仅约35%的转移性患者能获得初始治疗应答，且多数应答患者后续会产生获得性耐药，大幅削弱长期治疗获益。目前缺少可靠的顺铂药物应答预测标志物，使得临床治疗方案选择只能依靠经验性给药。上述难题说明，研究亟需可用于筛选患者的预测标志物与新型治疗靶点，推动膀胱癌精准肿瘤学发展。

乳酸化是一种代谢调控型翻译后修饰（PTM），可将细胞代谢状态与染色质重塑、蛋白功能调控相关联。越来越多证据表明，异常乳酸化会诱导肿瘤治疗耐药，使恶性细胞耐受化疗药物应激。现有机制研究提示乳酸化参与肿瘤进展，且有望成为可靶向的治疗弱点，但相关研究成果的临床转化仍十分有限。因此，筛选乳酸化相关疗效预测标志物，或是改善临床预后更具实操性的途径。

Yes相关蛋白1（YAP1）是Hippo信号通路核心下游效应分子，作为转录共激活因子整合机械信号与致癌信号，促进细胞存活。已有研究证实YAP1异常活化与BCa顺铂药物应答存在关联，但过往研究大多仅关注YAP1总蛋白表达量，或是经典Hippo激酶对其上游调控。仅依靠总蛋白丰度无法准确反映YAP1真实功能活性，极大限制了YAP1靶向疗法的临床转化。新研究提示乳酸化是调控YAP1的新型修饰方式，但该修饰如何重塑下游转录网络、诱发获得性耐药，具体机制尚不明确。此外，特定位点YAP1乳酸化是否具备优于总YAP1表达水平的临床预测价值，仍未得到证实。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

本研究证实YAP1第90位赖氨酸乳酸化修饰（YAP1-K90la）是介导BCa顺铂耐药的功能性修饰。在多组接受顺铂治疗的患者队列中，YAP1-K90la修饰水平升高均与不良治疗预后相关，且相较于总YAP1蛋白表达，其疗效预测能力更强。机制层面，YAP1-K90la可提升YAP1转录活性，上调FOSL1表达并抑制铁死亡。本研究进一步阐明调控YAP1-K90la的相关酶类，并建立靶向YAP1-K90la的干预手段，可恢复肿瘤细胞对顺铂的药物敏感性，证明其兼具生物标志物与可靶向治疗弱点的双重应用价值。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117692