Nat Chem Biol：p53突变癌有新克星？杜雅蕊/徐国良等合作开发TDG抑制剂C-271选择性杀伤并激活先天免疫
来源：iNature 2026-02-03 08:40
这些发现揭示了TDG与p53之间的合成致死关系，确立了TDG抑制作为p53缺陷型癌症的一种潜在治疗策略。
胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）是一种多功能蛋白，参与碱基切除修复、DNA去甲基化及转录调控，在胚胎发育和肿瘤发生中发挥关键作用。然而，其在癌症进展中的作用机制以及靶向TDG的治疗应用仍不甚明确。
2026年1月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心杜雅蕊，徐国良，上海交通大学张良和赛岚医药科技有限公司吴海平共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为Targeting thymine DNA glycosylase induces synthetic lethality in p53-deficient cancers的研究论文。该研究证明，靶向TDG可在p53缺陷型癌症中诱导合成致死效应。作者开发了C-271，这是一种首创的小分子抑制剂，可共价结合TDG并破坏其DNA结合能力。C-271在抑制p53缺陷型肿瘤方面表现出显著的治疗效果。
机制上，TDG与p53共同冗余地促进RNA解旋酶DHX9的转录，该酶负责解旋双链RNA（dsRNA）。在p53缺陷的癌细胞中抑制TDG会导致DHX9下调，进而引起异常dsRNA积累，从而激活RIG-I/MDA5–MAVS感知通路，最终实现肿瘤抑制并增强抗肿瘤免疫。这些发现揭示了TDG与p53之间的合成致死关系，确立了TDG抑制作为p53缺陷型癌症的一种潜在治疗策略。
胸腺嘧啶DNA糖苷酶（TDG）最初在HeLa细胞提取物中被发现，是一种能够在体外切除G•T和G•U错配中嘧啶碱基的碱基切除修复（BER）酶。此外，它通过特异性识别并移除由TET（ten-eleven核转位）双加氧酶介导的5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化所产生的5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），参与DNA去甲基化过程。除其DNA糖苷酶活性外，TDG还能通过招募CBP/p300共激活因子来促进基因转录。
先前研究已证实TDG在胚胎发育和体细胞重编程等多种生物学过程中的作用。然而，其在肿瘤发生发展中的作用机制尚不明确，其作为治疗靶点的潜力也未得到充分探索。研究表明，TDG可能兼具促癌和抑癌功能，具体取决于病理背景。
例如，敲低TDG会抑制结直肠癌和黑色素瘤癌细胞的活力，而其缺失则在肝细胞癌和肠道腺瘤的小鼠模型中促进肿瘤发生。这些发现促使作者推测，TDG可能代表了携带特定突变肿瘤的一个潜在脆弱性。
模式流程图（图片源自Nature Chemical Biology ）
合成致死是指两个基因中任一单独失活时细胞仍可存活，但两者同时失活则导致细胞死亡的现象。这一概念已成为在携带特定突变的癌症中寻找治疗靶点的成熟策略。一个显著的例子是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在BRCA缺陷肿瘤中的有效性。然而，在特定遗传背景下靶向TDG是否会导致合成致死，目前尚未有研究探索。
在本研究中，作者证明抑制TDG可在p53缺陷的癌症中诱导合成致死效应，并且作者利用TDG抑制剂开展的概念验证研究，凸显了其作为针对此类恶性肿瘤的一种潜在治疗策略的前景。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02100-1
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
