Cell： mRNA疫苗为何如此强大？核苷修饰的mRNA与LNP完美协作，缺一不可

针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）的信使RNA （mRNA）疫苗已被证明能够成功驱动强效中和抗体（nAb）和记忆B细胞（MBC）反应，并预防2019年严重冠状病毒病（COVID-19）。分泌抗体的长寿命浆细胞（LLPCs）和MBCs通常是通过生发中心（GC）反应产生的。

先前的研究表明，包含核苷修饰和纯化的包裹在脂质纳米颗粒（mRNA-LNPs）中的mRNA疫苗，在小鼠和人类中引发了强有力的GC反应，这与nAb的产生和抗原特异性MBC反应相关。然而，mRNA-LNPs指导GC反应的机制在很大程度上仍未明确。

GC反应是由CD4 T细胞的一个特殊亚群调控的，称为T滤泡辅助细胞（Tfh）。当抗原呈递细胞（APCs），通常是树突状细胞（DCs），将抗原呈递到次级淋巴器官T细胞区内的初始CD4 T细胞时，Tfh细胞分化开始。在这种相互作用中，DCs向CD4 T细胞传递大量信号，促使Tfh细胞分化，包括共刺激分子和细胞因子。

相反，由白细胞介素(IL)-2及其高亲和受体CD25驱动的拮抗信号可以抑制Tfh细胞的早期分化。激活的CD4 T细胞也上调了Epstein-Barr病毒诱导的氧甾醇受体基因2 (Ebi2)，这允许这些细胞早期定位在B细胞滤泡和T细胞区（T-B边界）的界面，在那里它们通过与ICOSL+CD25+ DCs相互作用，致力于Tfh分化途径。

文章模式图（图源自Cell ）

mRNA疫苗的LNP成分具有内在的佐剂活性，可以通过诱导IL-6促进Tfh细胞分化。然而，对于Tfh细胞分化的重要信号是否也源于对核苷修饰mRNA的感知尚不完全清楚。引入修饰的核苷，如假尿嘧啶，可以抑制Toll样受体（TLR） 3和TLR7/8诱导包括I型干扰素（IFN）在内的促炎细胞因子的能力，以响应体外转录的mRNA，被认为可以使mRNA免疫沉默。

然而，尚不清楚核苷修饰的mRNA是否可以触发I型IFN的低水平产生，这是可以用敏感方法测量的，并且与Tfh细胞反应具有生物学相关性。缺乏TLR接头MyD88的小鼠在接种mRNA-LNPs后会阻碍Tfh细胞的应答，但在注射混合了空LNPs的蛋白亚单位抗原（eLNPs）时则不会，这促使了一种假设，即mRNA的修饰和纯化并没有完全消除模式识别受体（PRRs）识别mRNA-LNP疫苗的mRNA成分的能力。

该研究试图将LNPs促进的信号与引发最佳Tfh和GC反应的mRNA驱动的信号分离开来。该研究揭示了I型IFN的重要性，它是通过IFN调节因子3和7 （IRF3-IRF7）依赖通路对mRNA疫苗成分的响应而产生的，通过直接作用于DC来促进DC成熟和Tfh细胞分化。

值得注意的是，mRNA影响了Tfh细胞的功能谱，有利于MBCs和LLPCs的强烈激发。另一方面，LNPs的感知指示DCs中的转录程序有利于Tfh细胞分化，其中包括共刺激分子、CD25和趋化受体Ebi2。此外，该研究发现引流淋巴结（dLN）中的大多数常规DCs有效地内化LNPs并原位翻译mRNA，只有少数LN DCs在疫苗注射部位处理mRNA-LNP。总之，该研究强调了mRNA-LNP疫苗的双重免疫作用机制，并揭示了mRNA和LNP疫苗成分不同的佐剂特性。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01358-3