Nat Mater：“特洛伊木马”式抗癌新策略！北京大学汪贻广等发现智能纳米颗粒潜入肿瘤，从内部“引爆”并释放疫苗信号，调动全身免疫大军

癌症疫苗作为免疫治疗的前沿策略，在增强适应性免疫应答和提升抗肿瘤免疫方面具有巨大潜力。尽管过去数十年间癌症疫苗的临床前与临床研究已取得诸多进展，其尚未成为肿瘤学的标志性疗法。疫苗的疗效在很大程度上取决于其免疫原性，而免疫原性由抗原与佐剂的组合决定。

然而，由于肿瘤抗原存在瘤间及患者间的异质性，开发个性化的新抗原疫苗迫在眉睫。得益于基因组测序、机器学习及mRNA技术的兴起，个性化疫苗疗法在临床前与临床研究中已展现出令人鼓舞的成果。尽管如此，高昂的成本与复杂的制备工艺对定制化患者特异性癌症疫苗的普及构成了挑战。

原位癌症疫苗接种需要协调激活癌症免疫循环，包括铁死亡肿瘤细胞释放抗原、抗原呈递细胞对抗原的处理与呈递，以及肿瘤特异性效应T细胞的生成以裂解肿瘤细胞，从而进一步推动癌症免疫循环。

然而，癌症免疫循环中每个后续步骤的限速能力以及免疫抑制性肿瘤微环境，对高效激活癌症免疫循环及继发抗肿瘤免疫应答构成了显著挑战。目前已发展出多种策略以放大癌症免疫循环，包括与细菌膜杂交、与氟聚合物协同、与免疫佐剂联用、与mRNA疗法整合，以及被广泛研究的化学疗法/放射疗法介导的免疫原性细胞死亡。

光疗，尤其是光动力治疗，通过选择性激活载有光敏剂的肿瘤细胞，可实现高度局部化的治疗，从而最大限度地减少脱靶效应，并展现出相较于其他治疗策略的显著优势。越来越多的证据表明，细胞死亡的性质决定了癌症免疫循环的启动。

细胞凋亡近期被认为是一种基本不引发免疫反应的细胞死亡形式，其特征是自我降解且细胞内容物释放极少。相比之下，程序性坏死因其裂解性质，能优化抗原与佐剂信号的提供，从而增强癌症免疫循环，产生强大的肿瘤特异性T细胞免疫。因此，亟需利用程序性坏死性细胞死亡，并结合癌症免疫循环的高效级联放大，以实现原位癌症疫苗接种。

通过原位光生成疫苗样焦亡体增强CIC的SPEN示意图（图片源自Nature Materials ）

近期，作者开发了一种细胞焦亡纳米调节技术，该技术可在内体成熟过程中时空特异性地诱发不同的内吞细胞器应激，从而精确调控癌细胞的细胞焦亡与细胞凋亡。本研究利用该纳米调节平台，通过时空精细调控癌细胞的免疫原性细胞死亡，设计了一种原位疫苗策略，以增强抗原呈递并重编程肿瘤微环境，从而闭合癌症免疫循环。

具有高膜亲和力的纳米光敏剂可通过早期内体应激高效放大免疫原性细胞焦亡，而由溶酶体应激介导的细胞凋亡则几乎不引发免疫原性。

作者进一步将这种免疫原性细胞死亡调控纳米策略与氧化应激可激活的TLR7/8激动剂相结合，构建了一种全身可注射的、基于细胞焦亡的纳米佐剂，用于原位生成自体癌症疫苗。在引发细胞焦亡介导的原发肿瘤清除后，该纳米佐剂产生焦亡小体，共同将肿瘤抗原与佐剂递送至各类免疫细胞。

这种基于焦亡小体的疫苗增强了淋巴结与肿瘤内的抗肿瘤先天性与适应性免疫微环境，实现了高达100%的肿瘤清除率以及长达150天的持久癌症预防效果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41563-026-02506-9